Cell Stem Cell：科學家找到維持皮膚幹細胞功能的兩個蛋白質「守衛」
（皮膚幹細胞，藍色代表細胞核，綠色代表Dnmt3a)
2016年7月29日訊 /生物谷BIOON/ --我們的皮膚可以自我更新，治癒傷口還可以再生毛髮，這都得益於一小群皮膚幹細胞的存在。這些幹細胞會持續產生新細胞，在隨後幾天它們會出現在皮膚表面。一項發表在國際學術期刊CellStemCell上的最新研究發現兩個同家族蛋白構成了皮膚幹細胞存在的重要基礎，如果沒有這兩種蛋白皮膚幹細胞也將不會存在。
研究人員發現的這兩個蛋白就是DNA甲基化酶Dnmt3a和Dnmt3b，它們對於皮膚幹細胞的自我更新有至關重要的作用，它們能夠啟動幹細胞基因編程的第一步。研究人員表示：「如果沒有它們，幹細胞的編程就不會激活，幹細胞就會從組織中消失。」
在該研究中研究人員找遍了基因組中結合了這兩種蛋白的各個區域。他們觀察到這兩個蛋白在基因的增強子和超級增強子上發揮它們的活性，雖然增強子和超級增強子都距離它們調控的基因很遠，但能夠起到非常強的增強轉錄作用。
「這兩個蛋白經常通過DNA甲基化實現對基因的抑制，因此我們非常驚訝地看到這兩個蛋白會在幹細胞轉錄最活躍的區域發生激活。由於之前無法研究Dnmt3a和Dnmt3b在整個基因組中的分布，因此我們也從未觀察到上述現象。因為測序技術的進步，會有越來越多的科研工作者看到我們描述的這種機制。」
基因組的12000多個增強子中有大約300個是與幹細胞相關的超級增強子。這兩種蛋白通過DNA甲基化修飾在這些區域發揮它們的功能，從而增強了大約1000個幹細胞自我更新所需要的基因表達。
與癌症相關
癌細胞有許多不同特徵。首先癌細胞存在DNA甲基化的改變，其次不僅基因本身發生突變基因增強子也存在高度突變。這些發現都得益於對腫瘤細胞基因組的大規模測序才成為可能。第三，Dnmt3a和Dnmt3b這兩種蛋白的表達在許多類型的腫瘤中都存在改變。
作者最後總結道：「上述三點都與多種類型癌症的發生有關，考慮到這些蛋白通過DNA甲基化調節增強子增強基因表達，我們相信研究這兩個蛋白在癌細胞中的作用進一步確定它們是否參與腫瘤發生將會非常有趣。」（生物谷Bioon.com）
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原始出處：Two proteins safeguard skin stem cells
Dnmt3a and Dnmt3b Associate withEnhancers to Regulate Human Epidermal Stem Cell Homeostasis
Lorenzo Rinaldi, Debayan Datta, Judit Serrat, Lluis Morey, Guiomar Solanas, Alexandra Avgustinova, Enrique Blanco, José Ignacio Pons, David Matallanas, Alex Von Kriegsheim, Luciano Di Croce
The genome-wide localization and function of endogenous Dnmt3a and Dnmt3b in adult stem cells are unknown. Here, we show that in human epidermal stem cells, the two proteins bind in a histone H3K36me3-dependent manner to the most active enhancers and are required to produce their associated enhancer RNAs. Both proteins prefer super-enhancers associated to genes that either define the ectodermal lineage or establish the stem cell and differentiated states. However, Dnmt3a and Dnmt3b differ in their mechanisms of enhancer regulation: Dnmt3a associates with p63 to maintain high levels of DNA hydroxymethylation at the center of enhancers in a Tet2-dependent manner, whereas Dnmt3b promotes DNA methylation along the body of the enhancer. Depletion of either protein inactivates their target enhancers and profoundly affects epidermalstemcell function. Altogether, we reveal novel functions for Dnmt3a and Dnmt3b atenhancers that could contribute to their roles in disease and tumorigenesis.
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