基因專利大戰：殺出個「程咬金」是中國留學生

知識 08-19

摘要：

CRISPR是否成為有史以來最大的生物學專利尚無定論，但它成為生物學有史以來最大爭議的專利恐怕已經成為事實。日前，在加州大學伯克利分校杜德娜教授和麻省理工學院博德研究所張鋒教授不可開交的爭議中，「半路殺出個程咬金」——中國留學生林帥亮。

根據《麻省理工科技評論》的最新報道，以及此前的公開信息，各方陳述可梳理如下：2011年10月以前，叢樂（張鋒當時的博士研究生）和張鋒在研究CRISPR，但可能結果不令人滿意，而北京來的林帥亮自稱從2011年10月到2012年6月在張鋒實驗室中是唯一研究CRISPR的人，而根據報道所稱，林帥亮認為自己沒有做出來，然後回中國一段時間。當年6月，杜德娜和卡彭蒂耶的文章在線發表後，張鋒實驗室叢樂研究實現了使用CRISPR系統在哺乳動物細胞中進行基因編輯。但上述基於現有信息的推測是否全部屬實，還需要等待美國專利與商標局的進一步調查。

撰文 | 陳曉雪、李晶

責編 | 李曉明

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基因修飾技術CRISPR/Cas9是生物學界公認強大的技術，自2012年問世以來，影響生命科學多個領域的發展。與之有關的幾位主要科學家對各自功勞大小有不同意見，而其專利之爭更是舉世矚目，加州大學伯克利分校和麻省理工學院博德研究所之間戰火紛飛。

在杜德娜教授和張鋒教授不可開交的爭議中，「半路殺出個程咬金」——中國留學生林帥亮。

據《麻省理工科技評論》（MIT Technology Review）8月17日的報道，原張鋒實驗室成員林帥亮2015年2月28日的一封郵件稱，張鋒實驗室在2012年6月之前沒有做出CRISPR，他們關於實驗數據的聲明存在誤導性或誇大描述。

而博德研究所發言人Lee McGuire駁斥了這種說法。

當時參與張鋒實驗工作的研究生叢樂和林帥亮的筆記本，以及他們兩人和張鋒等在2011年和2012年的電子郵件等物證，可能更能顯示事實。至於孰是孰非，可能需要等待美國專利與商標局的進一步調查。

攪動CRISPR專利糾紛的一封郵件

《麻省理工科技評論》報道顯示，美國專利與商標局（USPTO）本周公開的一些文件中，包括一封張鋒實驗室的前成員林帥亮發給加州大學伯克利分校的分子生物學家詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）的一封求職信，標題是：「博德研究所的CRISPR專利以及申請貴實驗室的職位」。

據《知識分子》了解，林帥亮是北大、清華-北京生命科學研究所聯合研究生計劃（PTN）項目中清華大學註冊研究生，他在美國期間國內名義導師是北京大學研究員張晨。

林帥亮在這封郵件中稱，他從2011年10月至2012年6月在張鋒實驗室開展CRISPR的研究。在此期間，他是實驗室唯一一位做CRIPSR項目的人，而其他同事都在研究TALEN系統。2012年6月林帥亮因故回國，恰於此時杜德娜和埃曼紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）發表了關於CRISPR的論文。林帥亮稱，張鋒和叢樂（張鋒當時的博士研究生）是在閱讀了杜德娜的論文後才迅速投入到CRISPR的研究。「我的實驗室筆記本、郵件和其他文件或生物凝膠圖片記錄了實驗室失敗過程的每一步。」林帥亮在該郵件中繼續寫道。

博德研究所回應：大量證據顯示學生的指控是錯誤的

博德研究所於今年8月17日當天對加州大學伯克利分校提交美國專利與商標局材料中的郵件進行了回應。

該研究所發言人Lee McGuire說，給杜德娜發郵件的學生（編者註：指林帥亮）曾在博德研究所輪轉，他從北大-清華大學聯合培養項目來到博德研究所做短期訪問，2011年10月至2012年6月在張鋒實驗室做CRISPR項目的研究。

Lee McGuire說，需要去理解林帥亮當時發出這封郵件的背景。他指出，林帥亮當時正面臨簽證到期（2015年3月1日到期），而他在2月底知道自己無法獲得職位回到博德研究所；林帥亮在2015年2月28日給杜德娜發了這封郵件，申請工作，並提出分享博德研究所專利聲明的「細節和記錄」；2015年3月2日，加州大學舊金山分校為這個學生提供了一個職位，從而解決了這個學生的簽證問題。

「儘管輪轉學生（編者註：林帥亮）的郵件做出多項指控，反方文件並沒有任何證據支持它們。」Lee McGuire說。

Lee McGuire說，有大量的例子可以證明，早在2011年初，張鋒和他實驗室的其他成員就已經積極並成功地設計了CRISPR/Cas9的真核基因組編輯系統，這是發生在杜德娜等人論文發表前的獨立工作。

Lee McGuire同時補充說，大量的證據已經顯示這個學生的指控是錯誤的，並列舉出一些例子。比如，2011年8月，張鋒將用來編輯基因組的Cas9介紹給了這個學生（指林帥亮）；2011年11月，這個學生（林帥亮）意識到他的一些實驗沒有成功，因為他沒有按照張鋒和實驗室成員的指導來做。同時這個學生指出張鋒一直在監督並指導他的工作。

CRISPR專利之爭回顧

杜德娜和張鋒是CRISPR專利歸屬的競爭者。這項突破性技術出現後，三家生物技術公司迅速創立，吸引了數億美元的風險投資。

?張鋒（左）和杜德娜（右）

張鋒在對STAT的訪談中表示，自己是在2011年2月第一次了解到CRISPR的研究，當時一位訪問學者在博德顧問委員會的一次會議上作了相關的研究報告。隨後張鋒與自己的研究生叢樂決定跳過原核生物，直接投入到人類和老鼠的細胞中研究CRISPR系統是否工作。

張鋒稱在2012年春天，他們的基礎工作已經完成，也有足夠的數據發表文章，但是這只會是一篇普通文章。「我不想只是因為結果已經可以發表就投稿」，他對STAT說，「我希望等到我們有重大的進展時再發表文章，而不是只為成為第一。」

而據博德研究所發言人Lee McGuire以及林帥亮在前述郵件中所稱，林帥亮在2011年10月至2012年6月在張鋒實驗室開展CRISPR的研究。但張鋒在訪談中並未提及林的工作。而林自稱，在這段時間裡他是張鋒實驗室唯一一位做CRIPSR項目的人，而其他同事都在研究TALEN系統。

2012年6月28日，杜德娜和她的合作者瑞典于默奧大學（Umea University）的埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶在線發表了一篇論文，報道了利用原核生物的CRISPR系統在體外編輯試管中的DNA。

整個夏末，張鋒團隊持續加壓工作。2012年10月5日，他們把文章投給《科學》雜誌，2013年1月3日，文章得以在線發表。

然而，同期發表了一篇與張鋒工作類似的文章，通訊作者是來自哈佛大學的教授喬治·徹奇（George Church），同樣報道了可以使用CRISPR系統在哺乳動物細胞中進行基因編輯。巧合的是，張鋒在哈佛大學做研究員時曾在徹奇實驗室工作過。當張鋒被問起是否知道以前的導師也參與到CRISPR的競賽，他說他並不知道。

此後，杜德娜所在的加州大學伯克利分校和張鋒所在的麻省理工學院、博德研究所就CRISPR相關專利的歸屬開展了競爭。

2012年5月25日，加州大學伯克利分校向美國專利與商標局提交了與CRISPR相關的專利申請。2012年12月12日，張鋒與博德研究所向美國專利與商標局提交了利用CRISPR/Cas9在哺乳動物細胞的基因組進行編輯這一方法的專利申請。

儘管加州大學伯克利分校更早提交了專利申請，但博德研究所申請了快速審核通道，後者為此支付了70美元，他們的專利申請更早通過審核。張鋒團隊提交了實驗室的記錄本以證明他們比杜德娜的團隊先做出這個系統。按照當時美國專利與商標局的規定，專利將授予最先發現或構想一個新東西的人。據此，美國專利與商標局於2014年4月15日將CRISPR第一個專利授予了博德研究所、麻省理工學院和張鋒。

截止到今年2月，美國專利與商標局已經通過了28個與CRISPR或Cas9相關的專利申請，其中有13個為博德研究所和麻省理工學院所持有，包括哺乳動物基因組編輯方法。

對此結果，加州大學伯克利分校並不認可，他們的律師一直在尋找更多的證據來證實杜德娜團隊的原創性。

今年1月11日，美國專利與商標局宣布將重新評估CRISPR專利歸屬的決定。

爭議雙方也因CRISPR的專利花費了大量的時間和金錢。據《麻省理工科技評論》報道，張鋒創辦的Editas 公司（獲得了博德研究所CRISPR專利授權）的首席執行官Katrine Bosley說，截止到目前，他們僅2016年在訴訟上的花費已經超過了一千萬美元。

就此事的專利和功勞糾紛，國內一位科學家感慨道：「在這種割喉式的競爭下，哪裡有什麼『節操』的說法，只有拚命幹活，爭取最早發出來。我每次去美國頂級的研究所，都覺得 suffocating and humbling（令人感到窒息和渺小）。我常常和學生說，只有在我們這種地方，大家悠哉悠哉的，做不出活，也不當回事。我學乖了，只做不熱門的東西。」

北京大學饒毅回應

在加州大學伯克利分校提交的這封郵件中，北京大學教授饒毅的名字也被提到。林帥亮在給杜德娜的求職郵件中稱自己是饒毅實驗室的學生。

饒毅教授對自己突然被動捲入此事表示意外。他書面回答了所涉及的問題：

1）我印象林帥亮是PTN（北大、清華-北京生命科學研究所聯合研究生計劃）培養計劃的研究生；

2）他應該是在我實驗室輪轉過，PTN的研究生第一學期不定導師，而是學生在三個實驗室輪轉，以後雙向選擇決定留哪個實驗室；

3）2009年12月Moscou和Bogdanove在Science雜誌（以Brevia的模式）發表一篇不到一頁紙的TAL文章後，也許是2010年，林帥亮找過我，說這可以成為新的基因敲除技術。我當時印象很深，感慨國內的研究生現在可以對科學前沿這麼敏感，從一篇Science都沒成為正常article或report的短文，推出新的技術前沿，我反覆思考覺得確實可能，但既然我們可以想到，其他人也可以，事實後來很多人追在後面發文章，我實驗室完全沒有湊這個熱鬧，但對林帥亮的學術是正面印象；

4）林帥亮當時與我實驗室學生可能有些矛盾，與我沒有矛盾，但對他有意見的學生超過一人，而且他們提出不能留他在實驗室；

5）林帥亮申請張鋒實驗室，應該是要了我做reference（中文一般翻譯成推薦人，英文可能還有評判者的意思），張鋒當時應該是電子郵件或電話聯繫過我，我對林帥亮的學術潛力有正面評價；

6）好像林帥亮後來去的哈佛實驗室老師Norbert Perrimon也問過我，不過這一點我記得不是很清楚，雖然Perrimon與我比較熟。

8月18日，林帥亮聯繫了饒毅，稱自己現在不方便接受採訪，但會在適合時候做公開說明。

參考信息：

1.https://www.technologyreview.com/s/602195/in-crispr-fight-co-inventor-says-broad-institute-misled-patent-office/?from=groupmessage&isappinstalled;=0

2.https://www.statnews.com/2016/08/17/crispr-patent-battle/

3.Moscou MJ, Bogdanove AJ (2009) A Simple Cipher Governs DNA Recognition by TAL Effectors. Science 326:1501

4.Jinek M, Chylinski K, Fonfara I, Hauer M, Jennifer A. Doudna MA, Charpentier E (2012) A Programmable Dual-RNA–Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity. Science 337:816-821.

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