馬普所JACS：又見不對稱氧雜Pictet-Spengler反應

數周前，我們曾經解讀過Daniel Seidel課題組的JACS文章，他們報道了一種在雙功能催化劑的作用下，可以在弱酸性條件下比較溫和地產生氧鎓離子，進而以緊密離子對的模式實現不對稱的氧雜-Pictet-Spengler環化（點擊閱讀相關）。不對稱的氧雜-Pictet-Spengler環化反應的難點和挑戰不必多說，該反應的重要意義在於可以一步構建各種帶有取代基的異色滿結構，而異色滿結構又是許多天然產物和活性分子的核心骨架（如圖1）。既然不對稱氧雜Pictet-Spengler反應是目前有機化學中研究熱點之一，自然引得無數催化英雄競折腰，那怎能少了有機催化大牛Benjamin List呢？這不，由Benjamin List領銜的，德國馬克斯普朗克煤炭研究所Walter Thiel、Chandra Kanta De和Benjamin List三位教授聯手在JACS發表文章，報道了基於手性磷酸催化的不對稱氧雜Pictet-Spengler反應，他們的亮點在哪裡呢，我們逐步來解讀。（Nitrated Confined Imidodiphosphates Enable a Catalytic Asymmetric Oxa-Pictet–Spengler Reaction.J. Am. Chem. Soc.,2016,138, 9429-9432, DOI: 10.1021/jacs.6b06626）

圖1. 帶有異色滿結構的活性分子。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

首先，作者以苯乙醇或者其苯環取代的衍生物和異戊醛反應，對底物和催化劑進行了篩選，作者發現，只有當苯乙醇的苯環上R1為羥基時，由於其可以和手性磷酸形成氫鍵，才可以發生反應，否則不能反應（圖2中，entry 1-4）。選定了底物之後，就是對催化劑的篩選，帶有磷醯亞胺結構的二磷酸鹽催化劑給出了中等的收率和80:20的er值。而苯磺醯亞胺類催化劑6a和6b雖然產率較高，但只得到了幾乎消旋的產物。最後作者發現，當在苯環上引入硝基時，增強了催化劑的酸性，進而提高了產率，也提高了對映選擇性，這也是該文章題目特彆強調的硝基限制的帶有磷醯亞胺結構的二磷酸鹽催化劑。

圖2. 反應條件的優化。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

有了最佳反應條件：以10 mol%的5b為催化劑，MTBE為溶劑，室溫或者50度反應，其中的醛可以是脂肪醛也可以是芳香醛，十幾個底物都取得了非常優秀的產率和er值。當催化劑的量從10 mol%降為5 mol%時，反應時間從原來的3天延長到5天，但產率和er都能保持。

圖3. 底物的擴展。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

作者也通過DFT計算的方法對反應機理和選擇性進行了解釋。首先，手性磷酸催化劑和苯乙醇以及醛底物形成氫鍵，進而形成半縮醛，可以看出苯乙醇底物中苯環上的羥基也和手性磷酸催化劑有氫鍵作用，促進了反應的進行。接著，就是苯環對氧鎓離子的進攻，相對酚羥基來說，有鄰位或者對位兩種，即TS3和TS3 。其中TS3過渡態能量較TS3 能量低，而從靜電勢角度來看，也是對位的大於鄰位的，即對位親核性要大於鄰位的，再加上鍵長方面的證據，可以得出，主要還是對位產物為主。（詳情請閱讀SI）

圖4. 機理的探討。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

總之，由Benjamin List領銜，德國馬普煤炭研究所三位教授聯手在JACS發表文章，報道了基於手性磷酸催化的不對稱氧雜Pictet-Spengler反應，雖然底物仍具有一定的局限性，但其產率和對映選擇性還是非常優秀的，而且作者通過計算化學的方法探討了反應的機理和選擇性，相信這些研究對於不對稱氧雜Pictet-Spengler反應的探索具有重要借鑒意義。

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