Nature：CRISPR技術開拓新的疆域——進化發育生物學

細菌一直在與病毒或入侵核酸進行鬥爭，為此它們演化出了多種防禦機制，CRISPR-Cas適應性免疫系統就是其中之一。規律成簇的間隔短迴文重複CRISPR與內切酶Cas的組合，可以在引導RNA的指引下，靶標並切割入侵者的遺傳物質。2012年研究者們利用這一特點，將CRISPR系統發展成了強大的基因組編輯工具。

近幾年，精確、有效的CRISPR–Cas9基因編輯系統如風暴一般席捲了多個生物學領域。如今，這一技術又為進化發育生物學帶來了翻天覆地的變化，進化發育生物學旨在探索進化背後的發育改變。研究者們不再是簡單推測歷史性的進化轉變，他們開始直接用CRISPR檢驗自己的理論。

進化生物學研究者的思路很簡單：如果想知道魚鰭如何進化成四肢，那就去除生成魚鰭所需的基因，看魚是否會形成類似足 的東西。8月17日，Nature雜誌就發表了這樣一項研究。「CRISPR為生物學各個領域帶來了一場革命，」George Washington大學的進化發育生物學家Arnaud Martin說。「我們可以完成過去做不到的事。」

魚鰭怎樣變成腳

在生物從水生向陸生進化的時候，魚鰭發展成四肢是一個非常關鍵的事件。為了探索這個問題，芝加哥大學的發育生物學家 Neil Shubin進行了CRISPR基因編輯。過去人們普遍認為，雖然遠古魚可以發展出四肢，但腳在進化上是全新的東西，因為支持魚鰭的鰭條與四足動物的腳由 不同類型的骨骼構成。

然而，基因編輯改變了Shubin的看法。他的研究團隊在斑馬魚中用CRISPR去除了hox13基因，這些基因在 鰭條生成中起到了重要的作用。雖然這些斑馬魚都沒能長出完全的腳，但有些斑馬魚獲得了「指狀鰭」，其骨骼與四足動物的指骨完全相同。「作為一名古生物學 家，我一直以為這是兩種不同的骨骼，在發育或進化上完全不相關，」Shubin表示。「這項研究的結果對此提出了挑戰，我們現在有許多的事情需要重新思 考。」

毫無疑問，CRISPR大大加快了Shubin團隊的實驗進度。加州大學聖地亞哥分校的進化發育生物學家 Aditya Saxena和Kimberly Cooper也在享受CRISPR技術帶來的便利。他們在同一期Nature雜誌上發表了對Shubin研究成果的評論文章。

甲殼動物和蝴蝶

「CRISPR似乎能用於任何生物，」Martin說。他和加州大學伯克利分校的Nipam Patel合作，成功將這個技術用於一種海洋甲殼動物，Parhyale hawaiensis。他們發表在《Current Biology》雜誌上的研究顯示，失活這種甲殼動物的不同Hox基因，會干擾相應附肢的發育，比如觸角和爪子。CRISPR技術幫助他們在短時間內一個 接一個地敲除六個基因，使這種甲殼動物的附肢發生改變，比如爪子變成腿、下巴變成觸角。研究人員在此基礎上揭示了這些基因在動物進化過程中所起的重要作用。

紐約大學的發育神經生物學家Claude Desplan將CRISPR基因編輯用到了黃色燕尾蝶中。與果蠅等昆蟲相比，黃色燕尾蝶眼睛裡的光感受器能夠檢測到更廣譜的顏色。研究人員通過 CRISPR技術探索了這一現象背後的原因，並將研究結果發表在前不久的Nature雜誌上。現在，他們正在把這種技術用到黃蜂和螞蟻中去。

目前，進化發育生物學研究者主要是通過CRISPR失活或引入基因。舉例來說，引入綠色熒光蛋白可以更好的追蹤動物 的發育過程。不過，Martin預計人們很快會開始用這個工具精確改變動物的DNA序列，檢驗與特定遺傳學改變有關的理論，比如參與了適應性改變的調控性 DNA序列。

人們還可以對遠古生物的DNA序列做出有根據的推測，再用CRISPR技術將序列插入活體動物，耶魯大學的古生物學 家Bhart-Anjan Bhullar說。去年他的研究團隊用化合物修改了雞的發育通路，以便進一步理解鳥喙的進化過程。現在，他希望用CRISPR進行這樣的實驗。 「CRISPR將快速成為進化發育生物學的一個標準技術，」Bhullar指出。

目前絕大多數CRISPR研究是在動物系統中進行的，但研究證明CRISPR/Cas9也可以在擬南芥、煙草、高 粱、水稻和小麥中介導突變生成。這個強大的技術既可用於雙子葉植物也可用於單子葉植物。與如火如荼的動物研究相比，植物CRISPR研究是一個比較冷門的 方向。這就像是一塊沒有被完全開發的景點，走進去往往可以領略到不一樣的風景。

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