母與子的「菌脈」相傳：母親的微生物守護胎兒健康

出生以前，我們通過臍帶得到母親血液提供的營養；出生以後，我們帶著母親造好的有著各種保護性抗體的血液面對陌生的世界。「血脈」之外，母親傳給孩子的還有一種可以稱為「菌脈」的東西。那些最早的通過產道和母乳傳遞的友好細菌，對嬰幼兒體內最初健康菌群的建立至關重要。「血脈」之外的「菌脈」在家族世代間傳遞並演化，與整個家族的健康息息相關。然而，抗生素、剖宮產和奶瓶餵養這三把「利劍」，正在生生地把世代延續的「菌脈」攔腰砍斷，讓無數孩子的身體健康暴露在過敏、風濕、自閉症、糖尿病等多種疾病的高風險之下。

——《消失的微生物》序，趙立平

作者Martin J. Blaser（紐約大學朗格尼醫學中心醫學教授、微生物學教授）

翻譯傅賀

編輯李娟

在整個動物界，母體在分娩的時候都會將微生物傳遞給後代：儘管不同的蝌蚪生活在同一個池塘、有著同樣的微生物背景，它們都從自己的母親那裡獲得了特定的皮膚細菌；母雞的直腸附近有一個滿是細菌的袋狀結構，新生的雞蛋從母雞的泄殖腔排出時，就在那裡接種上了微生物；數千年來，哺乳動物的胎兒通過母親的產道獲得最初的微生物群系。通過這種方式繼承的微生物對於人類胎兒的健康至關重要，但是今天它們正面臨危險。

在過去的150年里，分娩的方式發生了極大的變化。毫無疑問，現代分娩比從前任何時候都更加安全。醫院配備了各種急救設施，於是過去會危及母子生命危險的緊急情況如今都可以得到有效的控制。不過，伴隨著巨大的進步而來的是一個悄無聲息的危險。而我們對此才剛剛有所察覺。高比例的剖宮產、對孕婦與新生兒濫用抗生素，這些正在改變著多年以來由母親傳遞給胎兒的微生物種類。

孕期的神秘魔法師

腸道菌群

微生物在懷孕的每個階段都發揮著神秘的作用。比如，你有沒有想過為什麼孕婦增加的體重超過了胎兒與胎盤重量的總和？其實這與細菌的功用密不可分。

母親的血液透過胎盤為胎兒提供營養、氧氣和某些抗體，而胎兒的排泄物和二氧化碳通過血液運送回母親體內得到清除。目前，據我們所知，正常情況下子宮裡是沒有細菌的。一般認為它是一個無外源微生物的環境，雖然現在這一則醫學信條也開始遭到質疑，但是，我們知道，生命早期的某些感染，比如風疹（rubella）或者梅毒（syphilis）都會對子宮中的胎兒造成極大的影響。

隨著胚胎生長，母親的乳房與子宮都開始增大。與此同時，在腸道中肉眼看不見的微生物也開始騷動。在妊娠的頭三個月，一些種類的細菌開始大量繁殖，而另外一些種類則日益減少。到了妊娠的最後三個月，胎兒出生之前，腸道微生物還會發生更大的變化。這些變化並非隨機出現，而是涉及幾十種特定微生物的特定轉變。對數十位女性的研究表明，微生物組成變化的方向也是一致的。這個模式暗示著這些微生物要完成一些重大的事情，似乎它們是身體為了促進懷孕和保證分娩而作出適應性調整的一部分。

幾年前，在康奈爾大學任教的初為人母的年輕科學家路得·利（Dr. Ruth Ley），決定從微生物的角度研究懷孕過程。其中一個核心生物學問題就是母親要供養兩個個體。母體必須找到一種方式來動員體內的能量，並與胎兒合理地分配它們。路得·利的假說是母親的腸道微生物可能重新組織了她的代謝過程，使其向胎兒傾斜。

路得·利的研究團隊使用無菌小鼠來研究腸道微生物在懷孕中發揮的作用。這些小鼠在無菌環境下出生、長大，為實驗人員展開實驗提供了一個乾淨的實驗背景：小鼠不含任何細菌，就我們所能檢測的能力而言，也不含任何病毒或者其他類型的微生物。它們生活在用塑料膜分隔出來的無菌空間里。不過，科學家可以引入特定的細菌來結束無菌狀態，可以一次性「移植」一種或多種細菌，甚至可以「移植」另一隻小鼠或者一個人的整個腸道菌群。之前，許多研究已經表明了人類的微生物可以在小鼠體內「安家」，而且小鼠也會接受這些「外來戶」。接受了移植細菌的小鼠在一定意義上是「雜合體」，它們既有小鼠的身體與基因，又有大量來自人類的微生物基因。

路得·利想要了解的是，如果把孕婦結腸內的微生物移植到無菌小鼠體內，將會發生什麼。她的研究小組選取了兩類微生物進行移植實驗：妊娠初期與妊娠末期孕婦糞樣里的微生物。接種了這些微生物之後，她開始觀察這些小鼠的長勢。兩周之後，差異變得明顯——接種了妊娠末期孕婦微生物的小鼠增重更多，且血糖濃度更高。

腸道菌群的組成在妊娠期間急劇變化，並影響孕期的新陳代謝。（圖片來源：CELL PRESS）

如果推廣到人體里，這個實驗暗示著，孕婦的許多生理或病理特徵一定程度上受到了腸道微生物的控制。這一特性在演化過程中被保留了下來，因為它對孕婦和微生物都有好處。在人類歷史中的絕大多數階段，食物都很短缺，孕婦的微生物可以調整它們的代謝過程進而從食物里捕獲更多的能量。於是微生物增加了孕婦留下後代的概率，而新生兒也將為微生物提供新的居住地。

因此，微生物組成上的改變促進了孕期增重及血糖的升高。這無疑是合理的——母親儲備的能量越多，她們後代存活下來的概率就越大。

不過，這個變化過程的一個後果是某些孕婦會得妊娠糖尿病。她們承受不住增加的體重，代謝發生了紊亂。大多數時候這一病情都比較緩和，並且在分娩後的數周之內就能自行恢復。然而，在少數特別不幸的情況下，糖尿病會非常嚴重。路得·利的研究帶來的一個好消息就是，有一天我們或許可以通過調控孕婦體內的腸道微生物來優化能量儲備的過程，從而緩解妊娠糖尿病。比如，我們可以恢復孕婦妊娠前期的微生物，或者引入健康孕婦體內的微生物，還可以讓孕婦攝入益生元（詳見原書後文），通過定製的食物來調節每個孕婦體內的微生物組成。如何使整個孕期更加安全？類似的研究為解決這個問題敞開了無數新的可能性。

自然分娩舞台上的明星

陰道菌群

隨著孕婦腸道內的微生物幫助儲存能量，陰道內的微生物種群也開始發生變化，它們同樣也在為分娩做準備。如前所述，生育期女性的陰道里充滿了乳酸桿菌，正是它們使得陰道腔呈酸性。這種環境提供了一個堅固的屏障，可以抵禦那些對酸性敏感的細菌。乳酸桿菌同樣演化出了有效的分子武器，可以抑制甚至消滅其他細菌。

在懷孕期間，孕婦體內的乳酸桿菌生長旺盛，並佔據統治地位，把其他的微生物或者潛在的入侵者都擠了出去。它們在準備著一件大事——分娩——這一刻將在懷孕的第38周或第39周來臨。我們並不清楚該過程的誘因是什麼，為什麼有人會「提前」兩周，而有人會「推遲」一周。我的推測是這個過程也同樣有微生物的參與。

母親的羊水一旦破裂，就會經過陰道流到大腿，並將細菌散布到周身。這股飽含著乳酸桿菌的激流迅速漫過母親的皮膚。與此同時，胎兒還在子宮內等待出生。隨著分娩的進行，宮縮逐漸加劇，子宮頸充分擴張，為胎兒降生作準備。最後，一股包含著腎上腺素與催產素的「激素洪峰」涌過母親與新生兒，嬰兒出生了。

無論分娩快慢，胎兒一出生就接觸到陰道里的乳酸桿菌。胎兒通過陰道就像被一隻富有彈性的手掌緊緊裹住柔軟的身體，撫摸過每一寸肌膚。就是在這個過程中，細菌轉移發生了。嬰兒的皮膚像海綿一樣吸收了它周圍的乳酸細菌。他的腦袋朝下，面對著母親的背部，恰好貼合著產道。嬰兒吸入的第一口汁液包含了母親陰道里的微生物，也不排除有一定的腸道微生物。天然的分娩並不是一個無菌的過程，但是它從來都是這種狀態——從我們最早的哺乳動物祖先算起，至少7000萬年了。

一旦出生，嬰兒就本能地尋找母親的乳頭開始吮吸。於是，嬰兒嘴上的大量乳酸桿菌就混著第一口母乳進入了體內。沒有比這更完美的互動了——乳酸桿菌和其他產乳酸菌可以分解乳糖——母乳里的主要糖分，並提供能量。嬰兒的第一口食物是母親的初乳，與之後的普通母乳不同，它富含抗體，可以保護嬰兒。這一系列恰到好處的組合，涉及了陰道、嬰兒、口腔、乳頭、母乳，一切都是為了保證新生兒腸道內的第一批微生物可以幫助胎兒消化母乳。這些微生物同樣可以合成它們自己的抗生素，從而抑制其他競爭性的或者更危險的微生物在新生兒的腸道寄居。母親陰道內的乳酸桿菌在懷孕期間大量繁殖，並成為進入嬰兒無菌腸道的第一批住戶，它們為隨後到來的微生物種群奠定了基礎。嬰兒現在具備了必需的條件，可以離開母體獨立生活了。

幾天之後到來的母乳為新生兒提供了更多的益處。它包含了嬰兒不能消化的寡糖類物質。為什麼母乳里竟含有嬰兒不能直接利用的高能量物質？原因還是在於微生物。寡糖類物質可以被特殊的微生物利用，比如嬰兒雙歧桿菌（Bifidobacteriuminfantis），它是健康嬰兒體內的另外一種重要細菌。母乳的組成正是為了篩選特定的細菌，並給它們一定的先行優勢，從而可以競爭過其他細菌。母乳里也包含了尿素。這本是尿液中的一種主要代謝廢物，對嬰兒是有毒的，不過它同樣可以用於篩選特定的細菌。細菌可以利用尿素作為氮源合成自己的蛋白質，而不必直接與嬰兒競爭氮源。母親體內的廢物都可以用來促進對嬰兒有益的細菌生長。大自然之機巧，怎不令人讚歎！

影響新生兒體內菌群建立的因素。（圖片來源：B?ckhed et al.CellHost & Microbe2015）

雖然嬰兒降生之後會接觸到各種各樣的細菌，但並不是隨便哪種微生物都能在人體內棲居。在億萬年綿延不息的演化之中，大自然選擇了那些有益的細菌，它們為發育中的嬰兒提供了最關鍵的代謝功能，並滋養了嬰兒腸道內壁的細胞。這些有益細菌的大量繁殖也讓那些有害細菌無處興風作浪。

與此同時，母親其他身體部位的細菌也在忙著佔領她的孩子，每一次親吻都引入了她口腔里的細菌。許多動物直到今天依然保持著母親將孩子舔舐乾淨的行為，這有利於將它們的微生物傳播到下一代身上。但是今天，當孩子出生之後，每一個人都忙活著把胎兒洗乾淨，洗去從母體裡帶來的包被。這層包被由胎兒皮膚分泌的嬰兒皮脂組成，包含了數百種有用的成分，包括抑制特定危險細菌的蛋白質。由於醫院的護理人員都忙活著把嬰兒洗乾淨，好抱給父母及攝影師看，這層皮脂往往都被洗掉了。在億萬年的演化中可能發揮著保護作用的天然皮脂被洗掉了，醫院的護理人員是在「護理」嬰兒嗎？儘管目前還沒有這方面的具體研究，但是直覺告訴我，這些皮脂會吸引對我們有益的特定細菌，並阻隔潛在的病原體。

第一批進入嬰兒體內的細菌開啟了一個動態的過程，為後續微生物的到來搭建好了舞台，逐漸顯現出成人體內微生物群系的模樣。它們激活嬰兒體內的一些基因，並為未來的微生物群系構建好了微環境。它們的存在對腸道而言屬於外來刺激，這幫助了免疫系統的發育。我們出生就具備的先天性免疫系統，包含了一系列蛋白質、細胞、去垢劑（detergents）、細胞連接，它們可以識別出許多不同種類微生物共有的分子結構，從而保護我們。與此同時，我們的適應性免疫系統只有經過後天的訓練才能區別「我」與「非我」。我們幼年時期接觸的微生物正是「指導」這一過程的第一任老師，「教會」了免疫系統如何識別危險。

慢慢地，嬰兒獲得了更多的微生物——一部分來自於他們漸趨複雜的飲食，一部分來自於周圍漸趨複雜的人群：爸爸媽媽、爺爺奶奶、兄弟姐妹，再往後，還有其他的親戚、鄰居、同學、朋友和其他陌生人。最終，這個過程越來越無序，接觸到的微生物不同，留下來的微生物也不同。就像前面討論過的那樣，到了3歲，每個孩子都已經奠定了自己獨特微生物群系的基礎。在我看來，這非常了不起。在短短3年的時間裡，各種各樣微生物就自發地組織成了一個可以支持生命的系統，而且複雜性與成人的微生物群系不相上下。這個過程在我們每一個人身上都發生過。最初這三年里，新入住的微生物最富於變化，這也正是嬰兒在代謝、免疫、神經方面快速發育的時期。這個關鍵的時期為人生後續的過程，包括童年、青春期、成年、老年階段都奠定了良好的生物學基礎——除非某些外在因素擾亂了它們。

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