Structure：研究顯示突變如何擾亂ALS相關TDP-43蛋白質

知識 08-28

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在遭受肌萎縮側索硬化（ALS）損害的神經元和膠質細胞中，幾乎總是存在TDP-43蛋白質聚合物，與此同時，大約50個ALS-相關突變已知會影響TDP-43的特定區域，但科學家們一直未能理解二者之間如何發生聯繫。

在最新發表於《Structure》期刊的研究中，布朗大學（Brown University）研究人員揭示了ALS突變如何在原子層面上破壞TDP-43蛋白質，導致其無法執行適當功能並形成聚合物。

Structure：研究顯示突變如何擾亂ALS相關TDP-43蛋白質

「我們知道TDP-43的一部分會形成聚合物，而且在那個結構域存在50個突變。但是我們不知道那個結構域的功能，它是如何出錯以及為什麼會聚集」該研究通訊作者、布朗大學分子藥理學、生理學和生物技術系助理教授Nicolas Fawzi說道。

一般而言，TDP-43在細胞中就像是RNA的伴侶。結合到RNA，指導其加工，將其運輸到需要的位置並進行調節，以便使其他蛋白質得以正確表達。使用核磁共振、計算機模擬和顯微鏡法，Fawzi、布朗研究生Alexander Conicella和利哈伊大學（Lehigh University）的同事們之前表明，在正常情況下，TDP-43分子會濃縮為小液滴，該過程被稱為「液-液相分離（liquid-liquid phase separation）「。在這些液滴中，它們可以加工和運輸RNA。

該團隊的研究重點是被稱為「C-端結構域」的TDP-43特定區域，該區域似乎對分子濃縮和相分離是至關重要的。

「我們正在尋找TDP-43蛋白質該部分的功能性作用」Fawzi說，「它不會是無所事事，然後在疾病中聚合。」

觀測結果顯示，TDP-43分子的相互作用和所產生的濃縮取決於該蛋白C-端結構域（C-terminal domain）的一個小螺旋狀部分，術語稱為helix（螺旋）。相同的DNA序列規定螺旋形狀在許多脊椎動物的進化中被完全保留，暗示螺旋形狀擁有重要的生物功能。

Fawzi及其團隊觀察到的是，隨著一個TDP-43分子遇到另一個TDP-43分子，螺旋會穩定並延長，促進它們之間的結合。

最後，研究團隊在論文中表示，各種ALS突變會擾亂螺旋的形成或影響其延長和穩定的能力，從而破壞上述過程。

「這一（螺旋）區域中的突變會打擊相互作用結合」Fawzi說。

其結果是，濃縮和相分離無法實現。反而，蛋白質會以潛在更有害的方式結合——在病變神經元內可見的聚合物之中。

Structure：研究顯示突變如何擾亂ALS相關TDP-43蛋白質