又是一場變革！「人工合成生命體」正式登上藥物研發舞台

基因編輯技術把「設計嬰兒」等辭彙帶到了人們的生活中，中國科學家也曾發表研究表明他們已經成功編輯人類胚胎基因，不過這還存在著很大的爭議。如今，美國科學家又冒出了「設計DNA」的想法，他們想在DNA中加2個鹼基，並用來設計新的蛋白質，最終目標是用於藥物開發。

在DNA中加2個人造鹼基

DNA中的A、T、C、G4個鹼基譜寫了所有的生命代碼。美國加利福尼亞的一家新興生物技術公司 Synthorx目前正在設計一種微生物，這種微生物的遺傳密碼將包含6個鹼基，即將人工合成的2個鹼基——d5SICSTP （X）和dNaMTP（Y）添加到A、T、C、G4個天然鹼基行列中。

Synthorx公司的創始人之一為聖地亞哥斯克里普斯研究所的化學家Floyd Romesberg，他15年來一直致力於人造DNA的研究，但將人造鹼基與自然鹼基混合起來並不那麼簡單。2012年，Romesberg實驗室發表論文公布了他們創造的鹼基——X和Y。

2014年5月，Nature雜誌報道了Romesberg研究小組的這項合成生物學重大突破，他們成功構建了包含一對人造鹼基對的六核酸分子人工合成細菌，首次成功實現人造鹼基對的體內複製。這一里程碑式的成果標誌著人造鹼基的研究工作正式從體外步入了體內。人造鹼基不僅在結構上模擬天然鹼基的特徵，還從實際功能出發來進行設計和優化，其應用前景之廣闊給人以無限遐想。

目前，Synthorx公司開展的研究正是基於Romesberg多年來的研究成果，他們合成的這種細菌在自然界中是獨一無二的。

人造鹼基帶來的好處

新鹼基的引入可以豐富有限的DNA、RNA組成元件，利用工程菌及合成生物學技術合成自然界沒有而又不易人工合成的抗生素、疫苗及其他產品。如在活疫苗開發領域，人們可以將含有人造鹼基的人工合成細菌/病毒作為活疫苗接種，一方面這可以誘發免疫反應而產生疫苗作用；另一方面，因為人體內缺乏相應的人工鹼基原料，所以該細菌/病毒不會在體內複製。因此，相比於天然細菌/病毒疫苗，含有人造鹼基的人工合成細菌/病毒疫苗可能更為安全。

對於目前還處於起始階段的DNA計算機而言，在原有的ATCG的4字母鹼基基礎上新增加2個字母，就可以使DNA計算機從4進位升為6進位，其存儲能力和運算能力都將得到極大提升，無疑會極大地促進此項技術的發展。

這家公司「設計DNA」，用於藥物開發

兩年前，沒有人實質性地利用人造鹼基X和Y，如今Romesberg的目標是利用X和Y來開發藥物，「我們不能在實驗室中開發這些東西，因此我成立了一家公司專註於實現這個目標。」Synthorx公司將利用包含人造鹼基的DNA來設計新的蛋白質，最終用於開發新型止痛藥、抗生素和癌症靶向化合物。

「人們一直認為很難仿造生命，事實也表明生命分子在任何情況下都沒有特權。」Romesberg說。人造鹼基X和Y本身就是科學界中的一個里程碑，然而Synthorx公司真正的突破在於利用這些鹼基來製造新的蛋白，他們假設往DNA中添加人造鹼基X和Y就能讓細胞擁有172種不同的氨基酸來製造蛋白。

Romesberg說，「在這些氨基酸中，很多都是多餘的。對於一個花費畢生精力來開發藥物的化學家來說，目光必須放至極限。」使用合成氨基酸，科學家們能夠使現有蛋白質更強烈地與目標結合，從而開發出更有效的藥物。科學家的另外一個目標是設計蛋白質使之與特定的目標結合，從而避免與相似目標結合帶來的危險副作用。

目前，Synthorx公司的其中一個項目試圖將蜘蛛毒液注射到非阿片類、非成癮性鎮痛葯中；此外，新抗生素和代謝性藥物也是Synthorx公司的主要目標。

Synthorx公司的CEO Court Turner說，「胰島素將是Synthorx公司的一個偉大目標，目前已經在大腸桿菌中生產，但這種藥物必須每天注射。我們的目標是將正確的合成氨基酸整合到胰島素分子中，這樣一來糖尿病患者只需幾日注射一次或一周注射一次胰島素。」

毫無疑問，科學家們認為，一旦這些技術成功，那麼它將是革命性的。但到目前為止，沒有人敢想像利用拓展型遺傳密碼子和非自然氨基酸來製造蛋白質。華盛頓大學合成生物學家Marc Lajoie說，「老實說，這真的只是一種想像，對於一些人來說，即使是使用一對非天然氨基酸都是很瘋狂了。」

備註：本文根據MIT、中國科學院院刊整理報道

參考文獻：

1.人造鹼基與人工合成生命，陳非等，中國科學院院刊.

2.A semi-synthetic organism with an expanded genetic alphabet,Denis A. Malyshev et al, Nature.

TAG:生物探索 |

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