Cell：被人嫌棄的脂肪還是有點用的，比如保護大腦……

生物探索

編者按

近日，來自加利福尼亞大學的研究人員在Cell上報道了一項研究，他們通過改變脂質平衡，調控線粒體-細胞質應激反應。並發現一些脂質可能促進細胞蛋白質穩態恢復，對由蛋白聚集引發的亨廷頓病等神經退行性疾病有一定的保護作用。

作為細胞內的能量加工廠，線粒體最為人們所熟知的功能自然是生產ATP。不過，這個多功能的細胞器不僅僅為細胞供能，還在許多生化過程中扮演著重要角色。

線粒體代謝缺陷與一些蛋白質錯誤摺疊引發的疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病密切相關。錯誤摺疊的蛋白質又進一步引起其他蛋白錯誤摺疊，從而產生錯誤摺疊蛋白的連鎖反應，最終形成對細胞有害的團塊。為了應對蛋白質摺疊應激，在內質網，線粒體和胞漿內有一套未摺疊蛋白反應（UPRs）系統，錯誤摺疊蛋白引發的應激壓力將啟動線粒體未摺疊蛋白反應，使分子伴侶（如熱休克蛋白）、蛋白酶等表達水平上調，幫助蛋白恢復正常構象，以重建線粒體蛋白穩態。

近日，來自加利福尼亞大學的研究人員揭示了一個保守且強大的機制，通過改變脂質平衡，將線粒體蛋白穩態與細胞質摺疊環境聯繫起來。這項研究發表在9月8日的Cell雜誌上。

研究人員在線蟲中發現，一點多餘的脂肪可能有助於減少患神經退行性疾病的風險，如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病。

這些疾病的共同之處是它們可能由異常蛋白在腦細胞之間或細胞內聚集形成斑塊而引起，這些蛋白斑對神經元造成損傷並導致神經元過早死亡。

研究人員在模擬亨廷頓病的線蟲中敲減線粒體分子伴侶HSP-70、hsp-6發現線蟲竟然「長胖了」。他們追蹤發現一種特殊脂質的水平上升，防止聚集蛋白的形成。這種脂質可以開啟保護細胞免受亨廷頓病傷害的基因，這一發現解釋了治療該疾病的一種新途徑。

這一現象在人類細胞系中也得以重複。研究人員發現，當啟動該反應時，蟲和人類細胞幾乎完全可以抵禦亨廷頓病的蛋白聚集。

研究人員隨後用藥物處理人類和線蟲亨廷頓病模型的細胞，阻止細胞內特定脂質被清除，積累的脂質促進細胞質內分子伴侶基因表達，從而幫助修復蛋白質正常構象，促進細胞恢復蛋白質穩態。研究人員認為，操控脂質代謝通路或許可為治療亨廷頓病開啟新的大門。

線粒體-細胞質應激反應調控模式圖：線粒體HSP70減少，或者藥物哌克昔林（PHX）可以啟動線粒體未摺疊蛋白反應（UPR），使脂質從代謝通路進入儲存通路。脂質平衡的改變作為細胞質內的信號啟動細胞質恢復蛋白穩態的反應，並影響應激反應的轉錄因子dve-1和hsf-1的轉錄，同時後者又可以改變脂質代謝過程。最終，線粒體-細胞質應激反應改善蛋白質聚集引起的細胞毒性。

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