曾經的明星生物分子今安在？
作者：孫學軍
來源：科學網
生物醫學基礎研究領域，一些生物分子曾經讓科學家興奮，因為發現這些分子在多種疾病和損傷方面具有顯著作用。不過，生物分子網路的複雜程度非常高，任何一個分子，具有重要生理功能和將這種功能轉化為藥物或藥物靶標不是一碼事。《科學》雜誌最近對硫化氫、瘦素、飢餓素、一氧化氮、乙醯化酶等明星分子進行了回顧，結果發現對這些明星分子研究確實催生了一些藥物，但沒有開始期望那麼理想。
一、臭氣硫化氫確實很臭！
頭號明星分子硫化氫是一種劇毒物質，有特殊的臭雞蛋氣味，火山爆發也會釋放這種氣體分子。大量學術研究和科技新聞媒體介紹中，劇毒分子硫化氫被發現有多種多樣的生物作用。被學者和記者們寄予厚望，希望能解決令我們頭疼的肥胖、心臟功能差、增強肌肉，甚至能幫助我們遨遊太空。科學家的這些成果也導致一些公司成立，專門開發基於硫化氫的治療藥物，其中著名的公司是2005年創立的伊卡里亞島公司，不過2011年該公司宣布放棄繼續投入這一研究領域。讓硫化氫分子在醫學上的應用蒙上陰影。伊卡里亞島公司創始人Mark Roth說，該公司決定放棄對硫化氫的投入是商業決定，商業決定不是學術結論，關於硫化氫的研究從沒有停止。匹茲堡大學血管生物學家Mark Gladwin說，基礎研究往往需要10到20年後才能對日常生活產生影響，不能操之過急。
（伊卡里亞島Ikaria是希臘在愛琴海中的島嶼，位於愛琴海東南部海外，斯波拉澤斯群島的南端，希臘半島與小亞細亞半島之間。面積250平方公里。伊卡里亞島上的居民多長壽，是世界上老人平均壽命超過100歲的四個地區之一。公司用這個島命名，顯然是取長壽之鄉的寓意。）
10年前，硫化氫的生物學研究如日中天。這種氣體被發現是身體內第三個氣體信號分子，具有多種生物學效應和潛在疾病治療作用。硫化氫的作用包括緩解炎症、對抗活性分子和降低血壓。
Roth等發現硫化氫具有誘導小鼠進入冬眠狀態，一旦恢復呼吸正常空氣，動物可以從冬眠狀態恢復正常。這一發現引起許多學者和媒體的關注，希望可以將這種效應用於創傷和戰傷治療，甚至用於太空長期旅行中乘員冬眠的誘導。這些想法很快遇到挫折，因為使用大動物如豬和羊重複實驗時發現硫化氫並不能產生同樣的效應。伊卡里亞島公司首席科學家Csaba Szabo（得克薩斯大學藥理學家）說，看來不能指望用硫化氫誘導宇航員冬眠。
關於硫化氫的研究仍然存在技術障礙。首先，無法對細胞內硫化氫濃度進行精確測量，這樣給跟蹤和分析硫化氫效應帶來困難。其次，因為硫化氫毒性非常大，有效劑量和有毒劑量非常接近，這造成劑量治療窗非常小。Roth因此減少了硫化氫的研究。Szabo也認為早期對硫化氫了解不全面，導致一些想法過於樂觀。
與硫化氫相比，氫氣的研究完全沒有這些問題。首先因為氫氣的安全性巨大，其治療劑量窗非常寬，只要有效，不考慮有毒，這也是氫氣具有的巨大優勢之一。另外，氫氣的濃度分析比硫化氫容易準確地多，一方面是氫氣比較穩定，不容易發生化學反應，另外是氫氣在能源方面的研究積累了這方面的研究技術。所以硫化氫的兩個問題在氫氣研究中都不存在。
硫化氫釋放分子化合物已經進行了臨床試驗。加拿大多倫多Antibe Therapeutics公司開發的一種非甾體抗炎化合物能釋放硫化氫。臨床上常用的非甾體抗炎葯容易導致消化道出現等副作用。AntibeTherapeutics公司創始人藥理學家John Wallace說，他們希望硫化氫能避免這些副作用。無消化道出現副作用的非甾體抗炎葯具有巨大的市場潛力。該公司今年8月宣布了這種藥物對膝關節炎有治療作用的二期臨床試驗結果。
另一個硫化氫釋放分子化合物，是路易斯安那州立大學醫學院心血管生理學家David Lefer研究的。在第一期臨床試驗中對健康志願者和血液硫化氫水平低的心臟衰竭患者顯示，該藥物能提高血液中硫化氫水平，並可以保護心肌細胞死亡。Lefer 說，SulfaGENIX公司計劃開展該藥物的二期臨床試驗。
二、瘦素不瘦
1995年，《紐約時報》把新鑒定的瘦素描寫成「打擊肥胖的魔術子彈」。《華盛頓郵報》稱讚瘦素為「絕美的發現」，像神話中的「瘦藥丸」讓許多超重的美國人幻想不費力地減肥。澳大利亞莫納什大學生理學家Michael Cowley，它並沒有產生我們希望的減肥作用。曾經樂觀的激動變成失望的無奈。
瘦素是脂肪細胞分泌，但能量儲備足夠時，脂肪細胞分泌更多瘦素，通過血液循環進入大腦，讓大腦降低食慾，這樣可以達到能量吸收和儲存的平衡。1994年紐約洛克菲勒大學分子遺傳學家傑弗里·弗里德曼等發現，瘦素基因缺陷小鼠變得異常肥胖。1年後，他的團隊和其他兩組學者在《科學》雜誌上報道，注射瘦素一個月就能改變動物體型，可使小鼠體重下降約40%。
一對消瘦和肥胖對照小鼠的圖片出現在《紐約時報》等新聞文章上，以說明瘦素治療肥胖的驚人視覺效果，但照片也可能扭曲公眾對瘦素的預期。弗里德曼說，瘦素對肥胖小鼠有作用，人們會想當然地認為瘦素對所有人也有同樣的效果。
不過這不能冤枉普通大眾，科學家們也做出類似的假設。密西根大學醫學院分子生物學家Martin Myers說，所有證據都提示，瘦素能治療肥胖。但是我們對生物的複雜性理解不夠。科學家現在知道，與瘦素缺陷造成的肥胖不同，許多肥胖患者身體內瘦素很豐富，但是不知道什麼原因，瘦素受體對瘦素的敏感性不足，這就是所謂瘦素抵抗。受體不響應是瘦素不發揮作用的原因，這種情況下補充瘦素顯然無法產生治療作用。這和胰島素抵抗非常類似，二型糖尿病就存在典型的胰島素抵抗。其實許多激素能出現程度不同的受體抵抗現象。
比較典型的現象是，一些肥胖患者開始階段體重下降幾公斤。Myers說，你不要奢望瘦素對所有患者都同樣有效果。
瘦素讓人失望嗎？20多年過去了，研究者仍然認為瘦素研究是巨大的科學貢獻。當然從科學上講，瘦素髮現是幫助人們逐漸理解大腦如何調節食慾的關鍵。弗里德曼指出，瘦素也能治療疾病，全世界少數瘦素缺乏的患者，注射基因工程人工瘦素就可以治療其肥胖和糖尿病。美國FDA在2014年批准合成瘦素治療一種全身脂肪代謝障礙，這種患者身體幾乎沒有脂肪（瘦素分泌細胞缺乏），患糖尿病等代謝紊亂。
一些科學家仍然認為，瘦素可能對大多數人有一定價值。一些肥胖患者存在瘦素不足，證據顯示瘦素能讓這類患者有效減肥。弗里德曼說，因為瘦素能降低食慾，所以可作為節食者控制食慾的輔助劑。
三、讓人心疼的超級明星一氧化氮
休斯頓貝勒醫學院生理學家Nathan Bryan正在開發一種藥物犯愁。為了分析血液中一氧化氮濃度，他的手臂留置一個采血管，每隔幾分鐘可以採集血液樣本。最近他喝一種甜菜根汁，這種甜菜根汁含有硝酸鹽，可以在體內轉化為一氧化氮，血樣分析可以檢測一氧化氮在體內的持續時間。
1980年代，科學家發現一氧化氮分子能放鬆血管，觸發其他多種生物學效應，這些發現導致出現了處方量最大的偉哥。一氧化氮也是硝酸甘油發揮作用的基礎，從1870年代以來，無數心絞痛患者服用這一藥物緩解疼痛。
關於一氧化氮的研究已經相當成功，但從歷史角度來看，其實是比較失敗的。因為科學家本來的目標更遠大，是打算通過一氧化氮一併解決高血壓、心臟病、中風等多種疾病。
最大的障礙是一氧化氮的生物半衰期。Bryan說，「一氧化氮的生物半衰期只有幾秒，對血管的調節作用會因為細胞適應而快速鈍化（受體抵抗，和瘦素胰島素一樣的毛病）。」一氧化氮另外一個障礙是的生物學效應太廣泛，從神經衝動傳遞到血液凝固。NIH糖尿病、消化和腎臟病研究所臨床研究人員Alan Schechter說，作用廣泛是一個藥物開發的制約因素，因為很難實現藥物特異性和控制副作用的目的。偉哥的選擇性作用是因為磷酸酶的組織特異性，硝酸甘油則是利用短期動脈擴張效應，接近於局部用藥。最近的技術策略是通過皮膚緩釋貼片，是克服一氧化氮半衰期過短的缺陷。
2012年，FDA批准吸入一氧化氮可用於治療新生兒肺動脈高壓。醫生也經常給接受器官移植成年患者呼吸一氧化氮，以促進器官血液供應，保護移植器官，也有醫生使用一氧化氮治療呼吸窘迫綜合征等疾病。華盛頓大學麻醉學家John Lang說，「我的無數病人因為呼吸一氧化氮活下來了」。
除了手術室和新生兒重症監護病房外，吸入一氧化氮的治療作用並沒有證據。一些科學家也尋找代替一氧化氮的理想藥物。一氧化氮能激活鳥甘酸環化酶，後者能合成環鳥甘酸單磷酸cGMP，cGMP是一種具有多種生物作用的細胞信號分子。二代葯Riociguat(利奧西呱)可通過不同途徑促進cGMP產生，FDA在2013年批准該藥物用於治療成年慢性血栓栓塞性肺動脈高壓。
Bryan的研究引起一些公司重視，可以降低高血壓的甜菜根提取物或其他蔬菜提取物，FDA認為這屬於保健品，不需要申請授權。但是公司已經讚賞對這類物質開展臨床試驗，以獲得對高血壓治療的證據。
最新研究數據發現，可釋放一氧化氮的硝酸甘油作用可能需要重新評估。去年一項最大規模臨床研究發現，研究涉及4000名中風患者，在中風後6小時內服用硝酸甘油能減少死亡率和致殘率。該項目研究人員諾丁漢大學臨床中風學者Philip Bath說，今年啟動的更大規模的臨床研究將進一步確認這一效應。
和一氧化氮類似，氫氣的作用也非常廣泛，是不是也難以作為藥物靶點開發藥物？不過氫氣和一氧化氮比，有自己的優勢。現有研究發現，氫氣的作用具有特殊性，就是只對發生疾病和紊亂的狀態有改善作用，但是對正常生理功能幾乎沒有影響。但是，這從邏輯上難以理解，很難讓人接受一種物質只能治療疾病，不會干擾生理功能。一般來說，生理效應是藥物效應的基礎，藥理效應往往需要更高的藥物濃度，有治療作用的藥物一般會對某種生理效應產生影響。當然氫氣治療作用的特殊性和對生理功能的影響都需要進一步深入研究，需要用研究證據來解釋這些疑問。
四、飢餓素不飢餓。
飢餓素和瘦素有相反效應，飢餓素讓人感到飢餓，瘦素讓人感到飽。這兩個激素也算是難兄難弟。瘦素最終只能用於治療特定脂肪缺陷導致的瘦素缺乏患者，飢餓素則最終成為治療狗厭食症獸葯。
飢餓素是第一個也是唯一發現的循環飢餓激素，或叫食慾增強激素。主要由大小腸產生，也可以在肺、胰島細胞性腺、腎上腺皮質、胎盤、腎臟和大腦分泌。飢餓素有著廣泛生物學功能。可增加了食物攝取，導致脂肪量增加。激活弧形核促進食慾的神經肽Y神經元，也能激活中腦邊緣類多巴胺能膽鹼能獎勵機制。
經過近20年多次挫折和失望，2017年FDA將會批准讓許多患者期盼的第一個基於飢餓素的藥物。不過這個藥物Entyce並不是用於人類疾病，而是給厭食的狗增加食慾。研究發現，飢餓素能讓狗嚎叫和嗚咽，並立刻乖巧地搖動尾巴。
提高寵物食慾不是研究人員最早設想飢餓素研究目標，曾被認為是科學突破性發現的這個激素分子的名稱是「飢餓激素」，顯然是作為治療肥胖的潛在靶點，邏輯上只要能抑制飢餓就可以減少飲食控制體重。這顯然存在巨大的失落感。
生長激素是科學家早就發現的重要激素，1996年科學家發現了一種生長激素促分泌受體1A，1999年日本國家心血管中心科學家Masayasu Kojima等首先報道了生長激素促分泌受體1A的內源性配體是飢餓素，因為這個激素具有誘導動物和人體飢餓的效應，迅速引起生物醫學領域學者們的追捧。飢餓素英文Ghrelin詞根ghre的歐印語義為生長，GrowthHormone ReleaseInducing = Ghrelin。在一個研究中，志願者注射一次飢餓素能增加28%的熱量攝取。莫納什大學肥胖研究學者Mark Sleeman說，2000年代，通過抑制飢餓素實現減肥目標的想法受到挫折。當時他在Regeneron公司代謝研究部工作，他們用飢餓素基因缺陷小鼠確認飢餓素的作用。奇怪的是，他們發現缺乏飢餓素的小鼠飲食量並沒有受到明顯影響。其他學者利用飢餓素受體缺陷動物也發現類似現象。這些結果說明，飢餓素不具有理想藥用價值。
杜克大學醫學院內分泌學家Jenny Tong說，也許是我們對飢餓素奢望太多，代謝和體重調節機制非常負責，一種小肽不可能承擔所有任務。
得克薩斯大學西南醫學中心內分泌學家Jeffrey Zigman說，現在仍然不確定飢餓素是否真是調節飢餓的激素。儘管增加血液中飢餓素水平可以增加食慾，科學家仍然不確定，自然條件下更少量的飢餓素是否能決定食慾。比較公認的作用是飢餓素能避免危險的低血糖，飲食缺乏和血糖開始下降時，飢餓素能調動體內能量儲備，維持血糖水平。也就是說，飢餓素是在飢餓條件下維持生命的激素，難道應該叫飢餓血糖維持素？發生了低血糖，可以用這個激素來救命？不過應該不如直接用葡萄糖更好。
華盛頓大學內分泌學家Jose Garcia說，飢餓素仍然被醫學研究者關注。例如有學者研究是否能用於惡病質，這種情況見於癌症和慢阻肺等惡性疾病晚期，沒有針對性治療藥物。飢餓素似乎是一種救命激素，也許能發揮一定作用。年初，一項飢餓素類似分子三期臨床研究發現，該藥物能增加肺癌晚期惡病質患者肌肉質量，但是不能增加患者的握力，因此能不能獲得FDA批准很難說。
五、肌肉生長抑制素
約翰霍普金斯大學醫學院分子生物學家Se-Jin Lee實驗室製造出一種健美小鼠，這些動物一眼看去就能發現與眾不同，它們大腿很粗、肩膀肌肉結實、顎肌肥大，比正常普通小鼠強壯很多。
這些動物是因為myostatin基因滅活，這種蛋白能通過控制肌肉纖維數量和粗細限制肌肉生長。這種動物在1997年被公布時，已經設想開發能治療肌肉萎縮症和癌症的藥物。最近10年內，至少有10多個myostatin分子抑制劑的臨床試驗。但是不幸的是，沒有一個臨床試驗發現這種分子明確治療作用。
第一個失敗的藥物是惠氏生產的MYO-029抗體，能與myostatin結合并使其失去活性。另一個藥物表現稍微強一些，能稍微增加杜氏肌萎縮症男孩的體重和肌肉力量，但是一些患者發生鼻子和牙齦出血， Acceleron Pharma公司停止了該臨床試驗。
一些無畏的公司開始myostatin抗體治療肌肉萎縮症的另外三個臨床試驗。梅奧診所肌肉生理學家Nathan LeBrasseur認為，阻斷myostatin不一定能產生作用，因為肌肉萎縮症患者的肌肉已經破壞，阻斷myostatin並不能克服這一缺陷。更好的策略是選擇合適的疾病，例如癌症惡病質患者或老年肌肉萎縮。
一個對老年男性的臨床研究獲得了有效的初步結果，這些受試男性年齡都超過75歲，最近曾經跌倒過，myostatin抗體治療可以增加這些老年男性的肌肉，也能減少坐輪椅時間。但是一些力量測試，如爬樓梯時間並沒有改善。不過Lee認為，如果能找到理想的藥物和治療目標，臨床試驗最終能達到目標。LeBrasseur同意這種看法，認為現在放棄這種分子靶標開發藥物的努力為時過早。
六、長壽分子的新生活？
葡萄酒商、賣酒商店和補充劑製造商對sirtuins蛋白情有獨鍾。但是普通人很難指望這類分子能給什麼回報，sirtuins是NAD+依賴型的去乙醯化酶，是一類和促進健康延長壽命關係密切的分子。但是FDA沒有批准任何旨在刺激sirtuins活性的藥物，紅酒中的白藜蘆醇能激活這種分子活性。一些聲稱能激活這種蛋白的保健品並沒有臨床試驗的證據。華盛頓大學衰老研究學者Matt Kaeberlein說，雖然sirtuins蛋白作為藥物靶標的重要性仍然不確定，但是顯然曾經過於樂觀。
樂觀情緒最早出現在1990年代末，當麻省理工學院分子生物學家Leonard Guarente等發現，酵母細胞有一個額外sirtuin蛋白基因拷貝壽命更長。隨後研究人員發現sirtuin基因過表達能延長其他物種的壽命和改善代謝狀況。在2000年代中期，哈佛大學分子生物學家David Sinclair發現，白藜蘆醇能夠激活sirtuins，並可以在小鼠產生延長壽命和改善代謝的作用，這一發現導致這一研究領域出現爆炸性增加。
Sirtuin激活劑最接近成功是在2008年，但醫藥巨頭葛蘭素史克出資7.2億美元收購了Sirtris公司，Sirtris公司一直致力於開發Sirtuin相關藥物。但是5年後，葛蘭素史克壓縮了Sirtris部門。負責sirtuin項目的葛蘭素史克副總裁James Ellis說，公司是希望更好地開發這種分子。但是洛桑聯邦理工學院分子生物學家Johan Auwerx認為，這個領域已經沒有希望。
從老年性痴呆到皮膚衰老，10多項白藜蘆醇治療疾病的臨床試驗都沒有取得動物實驗中發現的神奇結果。例如，白藜蘆醇能將糖尿病小鼠血糖恢復到健康水平。但是人體試驗沒有看到這樣的作用。
Auwerx說，儘管這個領域讓人失望，但現在情況開始有所好轉。James Ellis說，葛蘭素史克計劃18個月內啟動兩個sirtuin激活劑臨床試驗。
不過，白藜蘆醇在保健品市場上仍然火爆，每年銷售額達到4千萬美元。也許白藜蘆醇不僅能激活sirtuins，還有更多其他作用。Sinclair承認，白藜蘆醇作用比較廣泛，能激活非常多的生物分子。為此科學家正在尋找其他特異性的sirtuin激活劑。
其中一個是NAD，這也是sirtuins發揮功能的輔助分子。NAD是能量代謝的關鍵底物，在多種組織中，NAD水平隨著人體衰老迅速下降，提示補充NAD能治療衰老相關疾病。Elysium Health公司已經開始銷售含有NAD前體和白藜蘆醇類似物的膠囊。公司沒有FDA認證，因為這些成分都屬於天然成分。公司創始人之一Guarente教授說，公司正在完成一項該混合物的安慰劑對照隨機試驗。瑞士蘇黎世大學心臟病專家Christian Matter認為，這種臨床試驗只是為了大肆宣傳的需要。
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