漫漫不歸路乍現生機 |阿爾茨海默症紀念日

知識 09-21

?也許你很少注意，街邊的尋人廣告很多是痴呆患者、阿爾茨海默症患者的頭像，他們中很多人一旦外出，就難以尋找到回家的旅途。圖片來自huffingtonpost.com

編者按：

9月21日是國際阿爾茨海默症日。自1906年這種病症被首次報告以來，一個多世紀內，隨著全世界老年人口的急劇增多，患有這種疾病的人數也大量攀升，遍及世界的各個角落。儘管科學家們已經發現了這種疾病的致病原理，但距離找出治癒疾病的藥物還有很長的路要走。

撰文 | 葉水送

責編 | 徐可

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1906年11月3日，籍籍無名的德國醫生阿洛伊斯?阿爾茨海默（Alois Alzheimer）在圖賓根的一次精神病會議上，準備公布自己偉大的發現。數年前，他發現了現在被稱為「阿爾茨海默症」的老年痴呆症。但在那個年代，估計很少人患有這種疾病，因為他們中的大多數人剛40歲出頭，就匆匆奔向墳墓。這個年齡段離阿爾茨海默症的出現還有一段距離。

阿爾茨海默症大多數是在60歲之後出現，也有患者在50歲左右時患病。當阿爾茨海默公布這一發現時，聽眾看上去並不感興趣，沒有任何人提問，也沒有評論，他們急切地期待下一個講「強迫性手淫」的報告。試想一下，任何人此刻如果對阿爾茨海默的發現進行點評、提問，他也將會一同載入史冊。

?阿爾茨海默醫生與第一個被詳細記錄的阿爾茨海默症患者。圖片來自doccheck.com

1901年，阿爾茨海默醫生接受了一位名叫奧古斯特?迪特（Auguste Deter）的女性患者。在經過長期地提問和觀察後，他發現迪特的腦功能嚴重衰退，不僅不能識別方向、判斷時間，還會出現情緒不穩定等癥狀。1910年，在其他研究者陸陸續續地證實了阿爾茨海默症的存在後，為紀念阿爾茨海默在這一領域的開拓性貢獻，這種老年痴呆取名為「阿爾茨海默症」。

時間之矢不僅能帶走我們的青春與健康，讓我們的臟器、關節不再好使，同樣也讓我們大腦的不再靈光，認知能力急劇下降。100年後的今天，阿爾茨海默症隨著全球人口壽命的大幅延長，席捲地球上的每一個角落，如今它與我們如影隨形，是目前少數幾種人類仍措手無策的疾病之一。

事實上，早在古希臘時期，人類的先哲希波克拉底、柏拉圖以及亞里士多德就已認為，人類認知的減退與衰老之間存在著某種關係，但從他們著作中的隻言片語，我們很難洞察阿爾茨海默症的真正秘密。

15世紀文藝復興時期，洞徹人心的英國大文豪莎士比亞自然也沒有放過對老年痴呆症的細心觀察。他筆下的李爾王表現出來的癥狀，就很符合一名典型的阿爾茨海默症患者的特徵，莎士比亞刻畫得如此真摯而又富有情感，以至於有人認為他可能曾目睹自己的親人患有老年痴呆。數百年後悲劇成為了現實，曾以飾演李爾王著稱的演員埃略特·布萊恩，年老的時候同樣患有阿爾茨海默症，游離於現實與劇幕之間，不能自已，令人唏噓。

不再陌生的阿爾茨海默症

阿爾茨海默症離我們每一個人並不遙遠，它再不是銀幕上、電視前，那些遙不可及的明星、政治領袖患有的罕見疾病，我們身邊的老人也會遭受它們的侵襲。據世界衛生組織（WHO）曾公布的一份報告中顯示，目前全球阿爾茨海默症患者高達3500萬，到2030年，這一數字還將會增加一倍。

隨著全球人口老齡化的帶來，患阿爾茨海默症的人群將會繼續擴大，很多國家已經感受到阿爾茨海默症帶來的壓力，並紛紛制定行動計劃，應對阿爾茨海默症帶來的疾病負擔。初步統計，全世界每年花在阿爾茨海默上的醫療費用高達1600億美元。

2013年，我國老年人口數量已達到2億多，阿爾茨海默患者基數龐大。根據最新的報告顯示，中國60歲以上的阿爾茨海默症患者約有860萬，到2020年將超過1000萬。

很顯然，阿爾茨海默症以及其他類型的痴呆並不是正常老化的一部分，也沒有必然的關聯，但「衰老的確是阿爾茨海默症最大的危險因素」，浙江大學醫學院附屬第二醫院神經科主任張寶榮教授表示。

阿爾茨海默症是老年痴呆中最常見的類型，約佔60-70%左右，從早期診斷到晚期只有5年時間左右。在我們慣有的思維里，認知能力下降只是人在衰老過程中的功能自然衰退。因此，在現實中，當患者確診為阿爾茨海默症時，很多人已錯過最佳的治療時間。

怎麼樣來判斷一位早期的阿爾茨海默症患者呢？記憶喪失是該病患者的主要特徵，另外對時間、地點印象模糊、丟失日常工作技能、語言表達能力下降、情緒變得不穩定等，都是早期患者的特徵。「早期患者記憶力下降，不能記住新近發的事情，學習新知識能力下降或消失。」張寶榮表示，「有此類似情況時，應及時去醫院就診。當然我們也可以通過PET和腦脊液內澱粉樣蛋白 (β-amyloid protein, Aβ)和tau蛋白的含量，從而判斷是否患有阿爾茨海默症。」

那麼，Aβ蛋白和tau蛋白是如何對大腦造成影響? Aβ蛋白在大腦中沉積可形成老年斑，而tau蛋白異常磷酸化後聚集形成神經纖維纏結，導致軸突運輸、突觸和線粒體功能受損、神經元死亡等神經退行性變，進而導致認知損害、精神行為異常等痴呆癥狀發生。

阿爾茨海默藥物研發的迷思

是否清除掉這些對大腦認知功能有害的蛋白，患者就可得到緩解呢？實際的情況遠非那麼簡單，製藥巨頭強生、輝瑞、禮來等公司投下了巨資用於阿爾茨海默藥物的研發，但都折戟而返。2014年，羅氏公司投入巨資用於研發的抗阿爾茨海默症的藥物Gantenerumab在第III期臨床試驗時失敗，令很多人直呼，阿爾茨海默症藥物的研發，簡直是一個巨大的坑。

不過，今年9月，英國學術期刊《自然》以封面文章的形式報道了百健生物（Biogen）的阿爾茨海默臨床藥物Aducanumab，它能有效地清除患者大腦中的Aβ蛋白。臨床藥物Aducanumab的成功，也讓羅氏等公司重新看到Gantenerumab的希望。對此，張寶榮教授表示，「這是一個Ib期臨床試驗結果，樣本量相對較小，目前還不具有評價其臨床作用的效力，但的確讓人看到了希望：Aducanumab不僅減少了β澱粉樣斑塊的沉積，同時也延緩了認知功能的下降。當然這還需要以後更大樣本量的III期臨床試驗的進一步驗證。」

百健生物的成功是一個很好的範例，但背後也充滿了許多曲折的故事，如同阿爾茨海默藥物研發歷程一樣。在製藥巨頭阿斯利康、禮來等公司面前，百健生物並不是一個體積龐大且經常被媒體報道的公司。它之所以從中脫穎而出，與其近乎瘋狂的瘦身、聚焦於自己的核心業務有關。這家公司創立於1978年，由數名生物技術領域的先驅共同創立，其中兩位還是諾貝爾獎獲得者：沃爾特·吉爾伯特（Walter Gilbert）和菲利普·夏普（Phillip Sharp）。

現任百健生物CEO 喬治·斯肯格斯（George Scangos）是生物技術領域最知名的CEO之一，六年前他臨危受命，彼時的百健生物已嚴重地拖生物技術公司的後腿。斯肯格斯大刀闊斧，聚焦於百健的核心業務，為了更好地將有限的資金用於更加擅長的領域，如精神健康領域，斯肯格斯曾將公司的腫瘤、心血管業務砍掉，在腫瘤研究如日中天的大環境下，此舉近乎瘋狂。這背後自然少不了多方的博弈以及員工的抱怨。2016年，公司還將血友病業務拆分出去，單獨成立一家公司Bioverativ。斯肯格斯的這些瘋狂舉措，也招引了公司董事會的怨言。今年7月，就在公司公布Aducanumab令人可喜的結果之時，斯肯格斯也宣布將辭去公司CEO職務。

?腦力活動，例如下棋等可減少老年痴呆症的發病，至於二者之間的關聯，目前仍舊未知。圖為Honoré Daumier筆下兩位正在下棋的老人。

如何預防阿爾茨海默症

在阿爾茨海默症藥物研發不濟的情況下，我們應該採取的策略是治療還是預防？「極少部分阿爾茨海默症是基因突變所致，」張寶榮教授表示。他建議，應從飲食方面進行預防，例如注意低鹽、低糖、低脂飲食，原因是心血管疾病與阿爾茨海默症密切相關，因此，保持心血管健康，預防中風和心臟病發作顯得尤為重要。地中海飲食被認為是利於降低患痴呆風險的飲食。

另外，需要注意環境條件，因為環境中的污染成分，如重金屬、殺蟲劑、有機溶劑等均可以增加患阿爾茨海默症的風險。除此之外，閱讀、寫作、學習第二語言、彈奏樂器、參與成年人教育，以及游泳等，它們均可有效減少老年痴呆的出現。

參考文獻：

1. 百億美元利潤懸念：緩解老年痴呆曙光初現？知識分子. 2015

2. 痴呆：一個公共衛生重點. 世界衛生組織. 2012

3. 楊策策，王濤，肖世富. 阿爾茨海默病免疫治療的臨床研究進展. 2014. 生命科學

4. Berchtold NC. Evolution in the Conceptualization of Dementia and Alzheimer』s Disease: Greco-Roman Period to the 1960s. Neurobiology of Aging. 1998

5. Sevigny Jeff. The antibody aducanumab reduces Aβplaques in Alzheimer"s disease. Nature. 2016

6.http://www.fiercebiotech.com/special-report/george-scangos-25-most-influential-people-biopharma-today

7. http://www.alz.org/10-signs-symptoms-alzheimers-dementia.asp

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