AD新葯研究近況：4秒增1例沒有治癒葯

健康 09-21

9月21日是「世界阿爾茨海默病日」。阿爾茨海默病（Alzheimer s Disease，AD）又稱老年痴呆病，1910年才被命名為阿爾茨海默病。據2015年數據，全球痴呆患者人數已達4680萬人，其中50%～75%為AD患者。至2030年可達7600萬，2050年達1.35億，每4秒鐘就會新增一例AD患者。目前，基於龐大的人口基數，我國AD患者人數已居世界第一。

AD是一種進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空感覺損害、執行功能障礙，以及人格和行為改變等全面性痴呆表現為特徵，病因迄今未明。此症不僅患者備受折磨，還給家屬和社會造成沉重負擔。

沒有真正的AD治療葯

AD治療藥物的研究開發從未停止過，但迄今少有收穫。嚴格地說，尚沒有一種真正的（即可阻止發展進程的）AD治療用藥，像最重磅級膽鹼酯酶抑制劑類多奈哌齊（Donepezil，品牌產品Aricept，為2011年全球最暢銷AD葯）和美金剛（Memantine，原創品牌產品Namenda，2015年世界銷售額13.16億美元，排名第84位）等，也僅能改善癥狀而已。因此，AD藥物的研究開發刻不容緩。鑒於此，本文擬對AD藥物研究領域的最新動態作簡要介紹，希冀對國內同行有所助益。

Aβ特異性單抗崎嶇路

AD的致病機理非常複雜，迄今尚不明確，有多種學說，其中β澱粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）學說和Tau蛋白學說佔主導地位。

針對Aβ學說的免疫調節功能藥物研發，理論上很有前途，但迄今為止多為失敗的消息。針對病理機制的藥物研究開發從未停止過，但道路崎嶇不平。

2012年，禮來公司和輝瑞公司各自研究開發、早期試驗顯示希望的抗澱粉樣β蛋白單克隆抗體solanezumab和bapineuzumab在Ⅲ期臨床試驗中遭致失敗（未能改善AD患者的認知功能）。2014年，羅氏公司gantenerumab的Ⅲ期臨床試驗也難逃厄運。而由瑞士AC Immune開發、後轉讓給基因泰克公司的crenezumab更是在Ⅱ期研究中夭折。

禮來在對兩項試驗數據所作的二次分析顯示，與安慰劑相比，使用solanezumab的中度AD亞組中有34%認知能力下降得以延緩，18%行為能力下降得以延緩。這提振了繼續開發的信心，並意識到Aβ在AD早期發揮啟動發病作用。但是，一旦病程啟動，繼發於Aβ的一系列病理過程（如炎症、Tau蛋白過度磷酸化等）將自身形成惡性循環而不再依賴於Aβ。

基於此，禮來公司已將solanezumab用於早期AD患者。據2015年7月公布的數據，solanezumab通過作用於患者大腦變性的蛋白幫助細胞存活。中度AD患者早期接受solanezumab治療後認知能力和行為能力上都有改善。這是首次有數據顯示抗澱粉樣蛋白藥物能延緩AD疾病進程。禮來公司已經重整旗鼓，對solanezumab更多研究正在進行中（已完成4項，另有7項正在進行或籌措中）。

羅氏公司也試圖讓gantenerumab「復活」，進一步的臨床試驗正在積極進行中（已完成4項研究，另有5項正在進行或籌措中）。

BACE抑制劑被寄予厚望

從所羅列的臨床試驗項目可以看出，臨床試驗要求有不同類型的人群參與，AD藥物開發的難度可見一斑。

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