一期三篇文章聚焦生命起初的基因表達調控

生物探索

編者按

本期Nature上極少見地同時刊登了三篇文章都涉及受精後DNA結合組蛋白方式的改變和組蛋白分子修飾所產生的變化。Nature今年6月份上刊登的一篇Article也是這個方面的內容。這些研究結果都揭示了基因表達的早期調控。

本期Nature上極少見地同時刊登了三篇文章都涉及受精後DNA結合組蛋白方式的改變和組蛋白分子修飾所產生的變化。Nature今年6月份上刊登的一篇Article也是這個方面的內容。這些研究結果都揭示了基因表達的早期調控。

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新技術補充精卵到早期胚胎過程的空白

卵子受精標誌著生命的開始，一直是幾十年來研究的重要焦點。當分化的細胞產生胚胎時，在表觀基因組上有一個引人注目的重編程過程。這個過程不改變DNA序列，但DNA和組蛋白的分子修飾的變化改變基因的表達。但是人們對受表觀遺傳重編程影響的基因組區域的詳細內容還是缺乏了解的。四篇Nature上的文章（三篇本期的，另一篇發表在6月4日）揭示了從未受精的卵子到小鼠的早期胚胎這個過程中驚人的和意想不到的特徵。

哺乳動物卵子和精子產生過程中基因表達大幅度變化，並在這些細胞完全成熟時停止。在小鼠中，受精不久後表達回復，產生基因活化的一個小的波形，這稱為合子基因組激活（ZGA）。然後主要的ZGA波動出現在雙細胞期的晚期。四細胞期後，一種被稱為內細胞群的細胞群體發育。這些細胞會發育成真正的胚胎，可以提取在體外獲得胚胎幹細胞。胚胎幹細胞的表觀基因組的狀態已經得到徹底的研究，但是更早期發育階段仍然是難以捉摸的，主要是由於可供研究的材料的最小量的問題。

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Nature近期四篇文章得到相似結論

Nature近期的這四篇文章分析了精子、卵子和小鼠早期胚胎中三個組蛋白修飾的基因組區域。作者調整了技術手段，讓其能分析少量的細胞。首先我國的同濟大學Liu等人，清華大學Zhang等人和挪威的奧斯陸大學醫院的Dahlia等人研究了組蛋白3第4位賴氨酸的三甲基化(H3K4me3)。第二，挪威的奧斯陸大學醫院的Dahlia等和6月份發表文章的清華大學Wu等人檢驗了賴氨酸27（K27）被乙醯基的修飾（H3K27ac）。第三，同濟大學Liu等和6月份發表文章的清華大學Wu等人分析了K27的三甲基化(H3K27me3)。這些研究在分析的細胞數量上不同，以及DNA和相關蛋白（結合在一起稱染色質）在分析前如何處理不相同，但都得到了相同的結論。

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非規範的H3K4me3提供表觀遺傳記憶

非規範的H3K4me3被發現和卵細胞生長中需要表達的基因比較靠近，這和以前的研究工作認為在卵子成熟時出現的H3K4甲基化的動態重構與基因表達變化同步是相一致的，通過DNA甲基化從而抑制轉錄。其次，和基因表達相關聯的基因修飾出現在主要的ZGA期。因此這種非典型的表觀遺傳修飾，似乎是將卵細胞轉錄的表觀遺傳記憶提供給發育中的胚胎。

這些研究中還發現了很多讓人意想不到的發現。首先清華大學Zhang等人觀察到非規範H3K4me3在一些特定的重複序列富集，其中一些在早期胚胎中是高度活躍的。其次他們也發現去除卵細胞中的H3K4me3會導致異常轉錄活性的增加。奧斯陸大學醫院的Dahlia等人用一種互補的方法也得到類似的結論。這個發現意味著非規範的H3K4me3在轉錄沉默中發揮作用。

而相反的，H3K27me3和基因抑制有關，在卵細胞和胚胎早期階段過程中最低，而後面的越來越豐富，直到16細胞期和狹窄的H3K4me3區域顯示出一種相互排斥的分布。

研究結果表明在卵子、精子和胚胎髮育的早期階段出現了激烈的表觀遺傳重構過程，這提示了組蛋白修飾如何在兩代人之間傳遞，在激活新形成的基因組中起重要作用的機制。

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