胰島素調節體重雙重作用：胰島素治療還需「對症治療」

胰島素作為目前進行降糖的重要治療手段，在全世界範圍內都得以廣泛使用。隨著對胰島素的了解加深，臨床醫師漸漸發現胰島素對患者產生著一定影響，隨著對糖尿病患者體重重視程度的提高，學術界漸漸發現了胰島素對患者體重調節的雙重作用。在 2016 慧聚地平線高峰論壇上，中山大學附屬第三醫院內分泌科的曾龍驛教授，就胰島素在體重增加與減少中的雙重作用這一話題進行了分享。

胰島素：雙重作用調節體重平衡

既往已知的是糖尿病胰島素治療多和體重增加相關，但目前有證據證實胰島素對體重的正向和負向調節都有重要的作用。

人們在研究中發現，胰島素可通過血腦屏障進入或產生於中樞神經系統，其在中樞中的主要作用點包括：海馬、前額葉、梭狀回、下丘腦，中樞胰島素通過作用點的胰島素受體參與了機體體重的調節工作，當腦部胰島素信號增強時機體攝入食物的量減少，而當胰島素信號降低時則可能引起過度飲食。

正是因為胰島素信號強弱程度改變，實現了其在體重調節中產生雙重作用。

胰島素治療：或使雙重作用失衡，致體重增加

那麼在患者接受胰島素治療時為何會出現體重增加的情況？

主要原因就在於胰島素對體重調節的雙重作用失去了平衡，增加體重的相關因素增加而與減少體重相關的因素減弱，其中我們熟知的原因包括：

皮下注射的胰島素藥物直接進入體循環，導致作用於外周組織的胰島素濃度高於肝臟部位，外周組織出現過度胰島素化，機體對葡糖糖攝取和脂肪合成增多。

外周組織胰島素濃度高於肝臟部位，這也導致中樞神經系統對胰島素的反應可能會減弱或產生胰島素抵抗，中樞胰島素信號減弱。

血糖得到控制之後，減少了能量的丟失（高血糖時從尿中流失的能量相當可觀，約為每天 70-80 g 糖）。

注射外源性胰島素不能很好地模擬生理性胰島素分泌，患者為避免出現夜間低血糖，會導致夜間防禦性進食。

（曾龍驛教授）

糖尿病患者胰島素治療：重建平衡、對症下藥才是關鍵

近年來為了突破胰島素與體重這一瓶頸，相關領域專家們都在進行著不懈地努力。一般來說，胰島素治療往往在治療的六個月和三年後引起的體重增加最多，可以達到 4.8 到 7.8 公斤，而大部分體重增加會出現在最初應用胰島素的三個月。

近幾年，在一項關於 T1DM 患者使用包含中效、長效類型的 3 種不同胰島素的交叉對照研究中發現，在能量的消耗差別不大的情況下，使用地特胰島素的患者，在其短期使用期間未出現體重增加，而在三種胰島素均使用 1 年後，結果顯示使用地特胰島素的受試者體重增加最少（如圖 1）。

圖 1 多種胰島素對體重影響試驗結果對照

在後來的臨床實踐過程中，證明多種方案應用地特胰島素不引起明顯的體重增加（圖 2）。

圖 2 多種方案應用地特胰島素試驗結果對照

那麼，地特胰島素是如何突破胰島素和體重增長之間的關係？

關於地特胰島素作用於糖尿病患者體重機制的相關研究還在不斷進行中，目前對於地特胰島素減少體重增加可能的機制主要包括以下幾點：

1、地特胰島素可顯著減少能量攝入，從而減少體重增加。

2、脂溶性結構易通過血腦屏障，並在中樞發揮作用

地特胰島素是一種中性的、可溶的、長效胰島素類似物，較天然人胰島素而言其去除了 B 鏈第 30 位的蘇氨酸，並將 14 碳的脂肪酸側鏈鏈接到了 B29 位的賴氨酸殘基上（如圖 3），這樣一來不僅整個胰島素分子較前體積增大且其脂溶性也得到增強。

圖 3 地特胰島素特殊分子結構

因為地特胰島素脂溶性的增強，所以與其他胰島素相比，它可以更容易通過血腦屏障，這一點在後續的相關對照性研究中也得到了證實：

正是因為通過血腦屏障的胰島素增多，從而改善了因糖尿病和肥胖本身所導致的中樞神經系統胰島素不足的狀況，在通過血腦屏障後，地特胰島素快速且較強地激活了下丘腦胰島素受體及其下游底物，增強食慾調節相關區域大腦血流量，顯著降低下丘腦促攝食相關基因表達，從而顯著降低了患者食物攝入量。

3、大分子結構難通過內皮細胞，易進入肝臟，重建生理胰島素分配。

由於上面所提到的地特胰島素分子比其他胰島素分子更大，也就意味著地特胰島素在外周組織中更難通過緻密的內皮細胞，但當地特胰島素到達肝臟部位時，由於肝血竇通透性較高，所以地特胰島素這樣的大分子能輕而易舉地通過肝血竇並順利到達靶組織。

地特胰島素這一特性，使得其相對於 NPH 肝臟作用增強而外周作用較弱，使正常胰島素的生理分布在一定程度上得到了恢復， 外周組織胰島素化程度降低，合成作用減弱，體重增加減少。

小結

目前我國糖尿病患者日益增多，而其中同時伴有肥胖或超重的患者數量更是驚人，如何才能做到平衡胰島素在體重調節中的雙重作用？

還需要針對患者情況定製胰島素治療方案，切實做到「對症下藥」，才能保證患者獲益更大。

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