徐銘恩教授：生物3D列印超越想像極限，印製健康人生

科技 09-30

引言

在9月27日由火石創造主辦的火石百家線上活動中，杭州捷諾飛生物科技有限公司董事長徐銘恩教授為我們分享了生物3D列印技術在醫療領域的應用現狀與進展，同時對於生物3D列印未來商業模式建立中存在的一些問題和思考進行了探討。

在開始前，小編節選了一段錄音，分享給大家。

分享環節

生物3D列印在個性化精準醫療中的意義

1、精準醫療的概念可以從廣義和狹義兩個層面來解讀。從狹義層面講，精準醫療包括基因測序以及建立在基因測序基礎上的基因藥物治療或基因治療；廣義上講，它是基於解剖學、病理學數據來進行藥物、器械的個性化治療。

2、精準醫療應該是從檢測到治療的一個閉環。如果用武器來比擬精準醫療，檢測技術就好比槍的瞄準器，包括基因測序、磁共振、B超和CT等精準獲取病人個體化病情數據的手段；子彈是精準的藥物和治療器械，醫生是扣動扳機的戰士。

3、生物3D列印技術對於個性化精準醫療的意義就在於提供了精準化的子彈，這種數字化設計製備手段提供了從個體影像學數據製備個性化器械的可能。實現從個體化數據採集到個性化醫療器械設計製造，生物3D列印技術使得精準醫療可以實現閉環。

全球生物3D列印在醫療科研和臨床應用中的進展

助攻科研

生物3D列印技術提供了一種可精準控制的製備技術，無論是對於生物材料、幹細胞、腫瘤還是發育生物學領域的研究都非常有意義：

生物材料：生物材料的製備上，10微米到幾百微米級別的材料結構對其生物及物理特性有著巨大影響，但傳統的分子鏈合成和修飾，或宏觀層次的鹽析法、發泡法和靜電紡絲等技術，都不能在這個尺度對材料的製備實現精準設計控制，但生物3D列印卻提供了可能。

幹細胞領域：傳統的幹細胞培養技術以平面培養為主，不能正確反應幹細胞在體內真實三維環境下的狀態。而幹細胞立體培養條件下會發生基因表達及其它細胞表型的變化，生物 3D列印技術可以為培養的幹細胞提供可精準控制的三維結構，並模擬幹細胞的外部微環境，為幹細胞的研究提供了更多手段。

腫瘤學領域：傳統體外研究中腫瘤細胞培養一般採用平面培養、微囊培養。而三維培養環境對於腫瘤細胞的影響也很大，比如腫瘤的遷徙、血管化和侵襲轉移等。傳統研究技術沒有辦法進行可控結構的製造，3D生物列印技術提供了一種新的研究工具。

助力臨床

輔助診斷和手術模型：

在骨科、心內科等複雜手術之前，生物3D列印技術可以製造高模擬的、反應真實病理情況的模型，這對於病情的診斷、複雜手術方案的設計以及手術的練習都有很重要的意義。

列印個性化醫療器械：

使用不可降解的非植入產品，例如列印尼龍的替代石膏的產品，可以極大提高患者治療期間的舒適感，加快疾病的恢復；

非降解生物相容性的可植入產品，例如用PEEK材料列印顱骨補片，可契合病人缺損部位的結構從而幫助複雜缺損部位的修復，還可附加其它機械力學特性；

可降解的植入物，該類產品大多都在臨床研究中，目前離臨床較近的產品是骨科無機材料植入物，它在宏觀上結構可契合患者缺損部位，又可以在微觀上設計很多孔洞，方便血管的生成，降解了以後又誘導自身的骨生成；

組織細胞替代物，利用自身細胞或者幹細胞來列印皮膚和軟骨等簡單組織進行生物修復，甚至肝臟等複雜臟器，用於臨床治療。這是最具有前景的研究領域，但這個目標的實現可能需要幾個階段。

藥物開發

藥物的篩選需要模型，傳統篩選模型分為兩大類：一種是高通量模型，基於體外的單個酶的活性檢測，但高通量模型篩選是脫離體內真實環境的；另一種是動物模型，雖然是體內篩選，但人和動物有種屬差異的，療效和毒性都並不完全等同於人體。

如果用人體細胞列印出的器官模型來篩選藥物，那麼相對於高通量模型，該模型對於生物整體的模擬更為準確，同時相對於動物模型，該模型和人之間沒有種屬差異，有望提高藥物篩選的精準度。另外3D列印技術還可應用於藥物控釋，通過列印特殊材料、特殊結構、構建特殊拓撲結構等方法控制藥物體內釋放的位置、釋放的動力學曲線等，藥物處於更好的釋放條件。

生物3D列印在醫療領域的應用案例

心內介入領域

左心耳是胚胎時期的左心房的殘留，房顫發生時左心耳擴大，喪失節律性收縮，造成左心耳內血液緩流淤滯，進而形成血栓誘發腦卒中。波士頓科學有一款產品叫做左心耳封堵器，在實際手術設計中，波士頓科學與捷諾飛合作先用患者的個性化數據重建左心耳結構，利用模擬體內左心耳的材料通過3D列印重建製備質感、彈性、大小、結構等都相同的左心耳模型，醫生可以在該模擬左心耳模型上試驗左心耳封堵器的大小，放置的位置等關鍵參數，從而縮短手術時間，增加手術的安全性，同時降低手術風險。

3D列印的肝臟小組織單元

相對於微囊培養模型，該模型更接近於從體內肝組織中切割出的肝臟組織薄片，更為準確模擬體內的真實情況，可用於檢測不同藥物的肝毒性，篩選出在動物身上沒有肝毒性而對人有肝毒性的藥物，減少藥物公司的損失，同時對患者起到保護作用。該組織單元目前在捷諾飛已實現小批量製備並在一些大型製藥公司投入使用。

另外，還有很多生物3D列印技術應用於醫療領域的案例，例如3D金屬列印髖關節、利用PEEK材料列印來修復額面和顱骨等。

生物3D列印技術商業模式現狀及未來發展

兩個前提

生物3D列印技術應用於醫療領域商業化的兩個必需遵守的前提：

敬畏生命——嚴格按照FDA的要求與標準，敬畏生命，這是探討生物3D列印乃至整個醫療商業模式的前提，任何放鬆警惕和打擦邊球都可能造成重大後果。

有耐心——藥物和醫療器械的研發都需要一個很長的周期和大量的資金投入，這是生物醫藥產業的規律。很多藥物療效和副作用都是需要時間的檢驗才能體現，因此無論時間上還是投入上都要有耐心，不要急功近利。

商業模式發展的思考

技術發展是前提

跳過技術談商業模式很難。醫療模型這一領域已經有相對較好的技術體系可以支撐，但也有幾個問題需要解決。第一，任何臨床應用，即使是最簡單的模型，都要有準入；第二，模型也要安全，如果指導手術的模型錯了，那麼手術可能會被誤導；第三，整個醫療發展趨向是要減輕患者的醫療壓力，那麼誰付費就是要探討的問題。

製造過程的周期和成本問題

一個好的模型從數據處理階段到列印階段，研發的成本較高。其中付費問題、流程中的數據流問題以及相關政策都有可以探索和改進的地方。

定製化醫療器械

從FDA審批的角度來說，生物3D列印技術審批可分為兩大類。第一類是單純作為標準產品的製造技術，使用傳統商業模式即可；第二類是定製化的醫療器械，其中數據如何收集、怎樣轉化成產品、產品如何應用於患者等問題都值得探討和摸索。3D列印技術的應用提供了一種數字化製造技術，可能會優化傳統的製造模式，在該領域，可能會有新的商業化模式產生。

藥物CRO（醫藥研發合同外包服務機構）

大型製藥公司有60%-70%的研發外包給其它機構，通過CRO的方式實現。3D生物列印技術應用於藥物開發很有發展前景，可以借鑒這種模式。

人工器官的製備

技術突破是關鍵，如果技術有突破，器官定製、付費方式等方面可能會有更多值得探索的問題。

問答環節

生物3D列印新研發的技術，從研究到最終的商業量產，存在哪些審批機制上的問題？

徐教授：FDA把3D列印技術審批分成兩大類，第一種，僅作為普通的製備技術，目前這個審批相對沒有問題。另外一種作為定製化產品，首先一定要有標準化產品，把產品分為高、中、低風險等不同級別，然後設計不同的臨床試驗要求。目前，相關審批政策正在制定中，初稿已出，不久的將來肯定會發布。

目前，3D列印在醫療領域的作用主要在於牙齒、骨骼和皮膚的列印，但是對一些活體組織如內臟器官等還是一個難點，那麼對應這個問題，目前主要的難點在哪？近幾年是否有突破的地方？

徐教授：難點是多方面的。以腎臟為例，腎小管的表面細胞是緊密連接的，原尿中的物質是選擇性透過而被重吸收，而3D列印技術僅僅是將細胞放置到正確的位置上，細胞怎樣連接、連接後怎樣極化都需要生物學的方式處理。捷諾飛在肝臟列印方面一直在努力，通過3D列印的方式重建肝組織單元目前取得了較大的進展，但將肝組織單元重建成一個整體的肝臟還有很長的路要走。

現在模型費用太高，而病人都是自費，而且模型又不是手術必須的，所以病理模型推廣困難，如何突破？

徐教授：從兩個方向都有機機會，首先是技術快速發展，成本快點降低；其次是國家政策的支持，希望國家能將該項目列入醫保條目中。

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