Science：人漂亮，15步合成-ryanodol更漂亮

知識 09-08

看到這個標題，是不是想起了X-MOL的經典文章「人漂亮，化學更漂亮」系列？前不久，文章的一位主角M. Christina White教授斬獲了她獨立工作以來的第一篇Nature（點擊閱讀相關），無獨有偶，文章的另一位主角加州理工學院的Sarah E. Reisman教授最近也拿下獨立工作以來的第一篇Science，用15步高效合成了(+)-ryanodol，與之前報道的合成路線相比縮短了一半。（A 15-step synthesis of (+)-ryanodol.Science,2016,353, 912-915, DOI: 10.1126/science.aag1028）

Reisman教授（中）和本文兩位並列一作Kangway V. Chuang博士（左）、徐晨（Chen Xu）博士（右）。圖片來源：California Institute of Technology

天然產物(+)-Ryanodine (1) 和它的水解產物(+)-ryanodol (2)是目前報道的氧化程度最高、合成難度最大的二萜類結構之一（Fig 1A）。Ryanodine因對Ryanodine受體（RyRs）有極高的親和性而得名，而後者是一種重要的調節細胞內鈣離子釋放和信號傳導的通道。相對於Ryanodine而言，它的水解產物(+)-ryanodol對哺乳動物的RyRs親和性要低，但仍然可以誘導半開狀態，並已被報道可視為RyRs調節鈣離子釋放的可逆探針。因此，(+)-Ryanodine和(+)-ryanodol的合成引起了化學家的廣泛興趣。之前也有少數全合成的報道，然合成路線冗長，通常需要30多步。作者通過對結構的深入思考，判定從C1-C15鍵斷開是最為簡單的策略（Fig 1B）。隨後對該結構作出如下的逆合成分析（Fig 1C）：(+)-ryanodol (2)可以由(+)-anhydroryanodol (3)得到；3可以由6經交叉偶聯生成；6可以由前體7水合、氧化得到；前體8經分子內Pauson-Khand反應可得到7；而8可以逆推至商業可得的酮(S)-pulegone (10)。該合成只需15步，大大簡化了合成步驟，提高了合成的效率。

Science：人漂亮，15步合成-ryanodol更漂亮

Fig 1. A. (+)-Ryanodine、(+)-ryanodol和類似的結構；B. 環系和碳原子的排列；C. anhydroryanodol的逆合成分析。圖片來源：Science

隨後，作者探索出了如下的全合成步驟：首先由(S)-pulegone (10) 在KHMDS和11的先後作用下發生立體選擇性氧化得到12，這樣C6和C10就引入了需要的羥基（Fig 1B）。隨後發生一步保護（13）、格氏試劑親核進攻、臭氧化得到14。14接受格氏試劑進攻，在AgOTf催化下發生環化、消除得到15，進一步1,4-加成得到16。

接下來就是全合成中關鍵性的一步反應：Rh催化的Pauson-Khand反應（Scheme 2）。作者嘗試了許多條件，最後發現在使用[RhCl(CO)]2催化劑，可以以85%的收率得到目標產物（d.r.> 20:1,Chem. Lett.,1998,27, 249-250），其絕對構型和四環結構也通過單晶得以確認。隨後作者嘗試構建C3/C4/C14位的三個羥基（Fig 1B）。採用SeO2作氧化劑，4?分子篩作添加劑，1,4-二氧六環作溶劑，可以順利地得到18。隨後將-OH轉為-OTf，在發生Stille偶聯得到20。在LiBH4作用下還原酮、Pd/C和H2還原烯烴雙鍵和斷裂羥基保護基便得到(+)-anhydroryanodol (3)。最後，利用改進的Deslongchamps兩步法的條件（Can. J. Chem.,1990,68, 186），在過氧三氟乙酸（由三氟乙酸酐和過氧化氫製備）的作用下發生環氧化，Li/NH3作用下發生還原環化得到(+)-ryanodol (2)（Scheme 1）。

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Scheme 1. 圖片來源：Science

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Scheme 2. 圖片來源：Science

值得一提的是，除了Ryanodine外，脫氧的Ryanodine即deoxyspiganthine，它本身也是一種天然產物。於是，作者通過控制條件，分別合成兩個天然產物的中間體18和21。有趣的是，使用SeO2作氧化劑，乾燥的1,4-二氧六環作溶劑可以得到18；而用在1,4-二氧六環中添加水時可以得到21。未來作者還要進一步研究SeO2氧化過程的機理（Scheme 3）。

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Scheme 3. 圖片來源：Science

總結：

天然產物(+)-Ryanodine (1) 和它的水解產物 (+)-ryanodol (2) 不僅合成難度大，而且具有非常重要的生物活性。這類化合物的高效合成對有機化學和生物化學都有非常重大的意義。在這篇工作中，Reisman教授通過無比精妙的設計，在15步內完成了(+)-ryanodol的全合成。與過去的合成方法相比，大大縮減了合成步驟。其合成的高效性主要是因為使用了Pauson-Khand反應構建碳環和SeO2氧化一步引入三個氧原子（實驗的具體細節請參考SI部分）。期待Reisman教授將來更加漂亮的全合成及其化學生物學研究。

最後，放上Reisman教授課題組的全家福，供大家欣賞。

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