《自然》：50年來超重磅進展！這種5年生存率幾乎為0的腦癌將有望被治癒｜科學大發現

近年來，隨著科技的發展，我們已經不用再像從前那樣「談癌色變」了，以目前的醫學發展水平，很多早期的實體瘤，比如肺癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌等等，都能通過手術和放、化療配合治癒，早期癌症的治癒概率還是很高的。

然而縱使醫學進步了，對很多晚期癌症，我們依舊束手無策，這其中就包括高級膠質瘤（HGG）。在過去的三十年里，這種惡性腦瘤的生存率幾乎沒有提高[1]。

高級膠質瘤是一組致命腦腫瘤的統稱。因為腫瘤位於腦部，病灶很難通過手術完全切除，而放療又會加重腦組織的放射性損傷，難以改善生存率，因此，這類癌症長期面臨著手術難、複發快、預後差的尷尬現狀。有研究顯示，成人和小兒膠質母細胞瘤（GBM）的五年生存率只有10%，而瀰漫性內在腦橋膠質瘤（DIPG）的五年生存率更是近乎為0[1]。在過去的五十年里，DIPG的相關研究毫無進展[2]。

現在，科學家發現了這類致命癌症的軟肋。

9月20日，《自然》雜誌公布了一項令人振奮的研究，來自斯坦福大學Michelle Monje教授的團隊通過敲除NLGN3基因，在四個半月（鼠生的1/6~1/4）的時間裡讓小鼠腦內的DIPG完全停止生長！[3]

介於抑制NLGN3取得的良好效果，Monje教授也大膽預測，「即使抑制NLGN3不能殺死癌細胞，但是它能長期完全抑制腫瘤組織的生長」，這也意味著，「通過配合其他治療方案，我們將有望治癒這種致命的疾病。」[1]

圖為Michelle Monje博士

那麼這個NLGN3是個什麼玩意呢，居然這麼厲害？其實NLGN3我們每個人都有，它是一種正常的神經配體（Neuroligin，NLGN），是突觸後膜上的一種細胞黏附蛋白，能夠介導神經元之間突觸的形成和維持，參與保持正常的神經活動[4]。早在2015年，Monje博士的團隊就在《細胞》上發表了一項研究，他們發現NLGN3能夠促進高級膠質瘤細胞的生長，而且在所有的HGG亞型中都起作用[5]。

這還是挺令人吃驚的，畢竟很難想像與神經系統正常功能如此密切相關的蛋白竟然會促進腫瘤的生長。這就像是在說膽汁能促進肝癌生長、呼吸會促進肺癌生長一樣。

隨後，以這項研究為基礎，Monje博士持續探索，看看是否有辦法通過影響NLGN3延緩高級膠質瘤的發展。

研究者們設計了一種NLGN3基因缺陷的小鼠，並給它們移植了成人膠質母細胞瘤、小兒膠質母細胞瘤和瀰漫性內在腦橋膠質瘤三種亞型的腫瘤細胞。在實驗過程中，研究者們發現，腫瘤的發展被明顯地抑制了，並且在四個半月的時間裡，腫瘤完全沒有生長。

左圖是正常小鼠，右圖是NLGN3敲除小鼠，綠色為癌細胞

這出乎Monje博士的預料，「我們當時認為敲除NLGN3基因可能只會稍微抑制小鼠腫瘤的生長，卻沒有想到，在這幾個月里，這些腫瘤組織完全沒有生長。」

更值得一提的是，雖然NLGN3是大腦中一種正常的功能蛋白，可是敲除了它以後，小鼠的神經功能依舊正常，因為NLGN蛋白大家庭的其他成員會補上它的這份「工作」[6]。而且這些同族蛋白對高級膠質瘤的發展沒有影響[5]。

那就太讓人放心了，只要想辦法減少NLGN3，控制住高級膠質瘤不是夢呀。

隨後研究者們測試了幾種跟分泌有關的水解酶，發現ADAM10就是NLGN3分泌的關鍵酶，敲除了ADAM10基因以後，NLGN3的分泌水平下降了近50%。

左：正常神經細胞分泌的NLGN3水平

右：ADAM10基因缺陷細胞分泌的NLGN3水平

下圖可見，敲除ADAM10之後，NLGN3分泌水平下降了接近50%

在實驗動物體內使用了ADAM10抑製劑以後，研究者也觀察到了明顯的腫瘤抑制效果。

對移植了膠質母細胞瘤和瀰漫性內在腦橋膠質瘤的小鼠使用ADAM10抑製劑，可見與對照組相比，實驗組腫瘤生長明顯受到抑制

最激動人心的來了，ADAM10抑製劑有葯嗎？有的！

其實ADAM10不是第一次被發現了，只不過一直以來它都是被當作乳腺癌相關的治療靶點。目前有兩種已經通過二期臨床的ADAM10/17抑製劑，INCB783和XL-784，也是用於治療乳腺癌的[7,8]。

目前來說高級膠質瘤的治療還是十分困難，這種最常見的顱內原發腫瘤生長肆意，腫瘤邊界不明顯，又涉及人體的「司令官」腦組織，很難通過手術完全切除；而這種腫瘤細胞對放射又不敏感，為了達到治療效果，只能加大輻射強度，但這又會進一步加重腦組織的放射性損傷，很難說是不是真的能夠延長患者的壽命；再加上血腦屏障的存在，有效的藥物也很少。

而瀰漫性內在腦橋膠質瘤——這種常見於學齡前兒童的高級膠質瘤更是不能手術、無葯可醫。不做放療，患病孩子的生存期只有短短4個月，做了放療也只能延長到8-11個月。很多孩子來不及接受治療就撒手人寰。

目前Monje博士正準備進行ADAM10抑製劑的臨床實驗，相信不久之後就能為高級膠質瘤患者帶來福音。

參考資料：

[1]http://med.stanford.edu/news/all-news/2017/09/brain-cancer-growth-halted-by-absence-of-protein.html

[2]Robison, N. J., & Kieran, M. W. (2014). Diffuse intrinsic pontine glioma: a reassessment. Journal of neuro-oncology, 119(1), 7-15.

[3] Humsa S. Venkatesh, Lydia T. Tam, Pamelyn J. Woo, James Lennon, Surya Nagaraja, Shawn M. Gillespie, Jing Ni, Damien Y. Duveau, Patrick J. Morris, Jean J. Zhao, Craig J. Thomas, Michelle Monje. Targeting neuronal activity-regulated neuroligin-3 dependency in high-grade glioma. Nature, 2017; DOI: 10.1038/nature24014

[4] Scheiffele P, Fan J, Choih J, Fetter R, Serafini T (June 2000). "Neuroligin expressed in nonneuronal cells triggers presynaptic development in contacting axons". Cell. 101 (6): 657–69. PMID 10892652. doi:10.1016/S0092-8674(00)80877-6.

[5] Venkatesh, H. S. et al. Neuronal activity promotes glioma growth through neuroligin-3 secretion. Cell 161, 803–816 (2015).

[6] Tabuchi, K. et al. A neuroligin-3 mutation implicated in autism increases inhibitory synaptic transmission in mice. Science 318, 71–76 (2007).

[7] Infante J, Burris HA, L. N. et al. A multicenter phase Ib study of the safety, pharmacokinetics, biological activity and clinical efcacy of INCB7839, a potent and selective inhibitor of ADAM10 and ADAM17. Breast Cancer Res. Treat. 106 (Suppl.), S269 (2007).

[8] Friedman, S. et al. Clinical beneft of INCB7839, a potent and selective inhibitor of ADAM10 and ADAM17, in combination with trastuzumab in metastatic HER2 positive breast cancer patients. Cancer Res. 69, 5056 (2014).

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