健康的菌群是相似的，不健康的卻各有各的不同

「安娜·卡列寧娜假說」告訴我們：「不幸的微生物各有各的不幸。」

圖片來源：David Gray /Reuters

作者 ED YONG

翻譯 阿金

審校 郭思瑤

2012年，Rebecca Vega Thurber 看著自己三年多來的大型水下實驗結果，難掩失望之情。

從2009年起，她的實驗團隊就在佛羅里達群島的珊瑚礁到處遊走。在一些地方，他們將珊瑚暴露在氮和磷的環境中，模擬農業排放污染礁石的情形。在其他地方，他們使用鐵絲網來阻隔魚群，模擬過度捕撈的情形。他們想了解這些環境壓力是否會擾亂珊瑚礁和數百萬億以其為生的微生物之間的關係，以及是否會最終導致珊瑚礁死亡。

科學家已經在人類身上進行了數百次類似的研究。他們比較健康的人和生病的人，尋找他們體內微生物的不同——大量的細菌和其他微生物群落共享我們的身體。他們並不是尋找特定的致病菌，比如一些典型的傳染病：瘟疫、麻風病或者肺結核。他們找的是失衡的狀態：一些微生物起到關鍵作用，另一些則退入暗處，而微生物群落整體情況變差了。

這也就是 Vega Thurber 期待在珊瑚礁研究中發現的。但是她的博士後 Jesse Zaneveld 在分析了實驗結果後發現並不是那麼回事兒。過度的養分和消失的魚群同時改變了珊瑚內的微生物，但是改變方式截然不同。「三年研究結束後的日子反而更灰暗了。」Vega Thurber 說道，「許多學生快要雙手抱頭痛哭一場。」但是 Jesse 卻認為：「我覺得我看到了一些奇怪的地方。這也是一種模式，但並不是我們所期待的模式。」

「壓力過大」的珊瑚導致其中的微生物更變化多端。它們不是往某一個特定方向變化，而是往各個方向變化。很快，在 Zaneveld 發現這點之後，他也認出了一種相同的模式，但這次是發生在黑猩猩身上。耶魯大學的研究人員研究了感染疑似 HIV 病毒的黑猩猩腸道內的微生物群，結果發現這些微生物群也更加「多變」了。

Zaneveld 和 Vega Thurber 現在認為這種趨勢適用於無論是在珊瑚、黑猩猩還是人體內的所有微生物。起先，所有的宿主都使用各種手段控制共享他們身體的種種微生物。當宿主受到來自外界的壓力、或者生病的時候，他們體內的微生物也隨之發生變化。但是他們的變化是隨機的，無法預測的。它們不是變成某一種特定的病變狀態。相反的，它們走上了一條無法預測的道路，產生了各種各樣的新狀態。

因為每種受干擾的微生物群有自己獨特的變化模式，像小雪花一樣，「我們一開始稱其為『雪花假說』。」VegaThurber 總結道，「但是現在這個詞有許多負面的含義。」所以，Zaneveld 將其改稱為「安娜·卡列寧娜假說」，來源於列夫·托爾斯泰同名小說的首句：幸福的家庭各個相似，不幸的家庭各有各的不幸。同樣地，每種病變的微生物群都有各自病變的方式。

這個假說有點像病變微生物群的大統一理論。「我們從珊瑚開始實驗，但是也開始在人類研究中看到相同的模式。」VegaThurber 提到，「現在有些事情我無法視而不見。當我看到一份比較健康和生病個體之間的微生物群報告之後，這種模式就會在我腦海中浮現。」

這意味著『一攬子方法』在調控微生物群的時候並不奏效。

在追溯過去研究的過程中，她和 Zaneveld 發現「安娜·卡列寧娜假假說」影響著酗酒者、吸煙者的身體、腸道受感染的小鼠和生活在酸性水環境中的海綿動物。免疫系統是控制微生物群的關鍵因素，所以一些由於免疫系統被抑制或過度活躍而引發的疾病也能夠激發「安娜·卡列寧娜效應」，比如HIV、1型糖尿病、克羅恩氏病（Crohn s disease）和其他免疫相關疾病。

「在我自己的研究數據中，我是不是忽視了這種現象？既是也不是。」科羅拉多大學波爾得分校（University of Colorado Boulder）的 Valerie McKenzie 說道，他研究的內容是青蛙皮膚內的微生物如何應對致命真菌。「在感染之後，我們確實看到了群落的擴散。我回想起不久以前在一次討論中就展示過我們的發現，但是當時不知道如何解釋。直到讀過了這篇論文以後，我會再重新審視一下我的問題。」

並不是每一個過去的研究都符合這種模式。在一些情況中，科學家發現壓力或者疾病會以一些特定的方式改變微生物群。但是 Vega Thurber 聲稱此類的結果往往來自於簡化實驗，主要涉及在嚴格控制的條件下研究實驗室內的動物。而「安娜·卡列寧娜模式」則來自於紛繁複雜的真實環境。如果宿主無法控制自身的微生物，他的身體就會被來自外部環境或者是食物中的微生物入侵。這些潛在的入侵者變化多端，從一種模式變成另一種，這也就是為什麼不受外來干擾的微生物群會以一種相當相似的方式變化。

這也許能夠解釋微生物群研究中一些令人困惑的差異性問題。例如，早期的研究顯示胖子和瘦子的差別在於體內所含的兩組主要腸道細菌的比例不同——胖子體內厚壁菌（Firmicute）更多而擬桿菌（Bacteroidete）更少。但是後來的研究發現這樣的「F/B比例」並不總是跟肥胖有關，跟其他也沒什麼關係。胖子和瘦子體內的腸道微生物在任何一項研究中都看著不同，但是這些不同都不能解釋所有的研究結論。這總是顯得有些奇怪，但是如果「安娜·卡列寧娜假說」是正確的，那就說得通了。

「現在是檢驗這個理論的好時機」來自格萊斯頓研究所（Gladstone Institutes）的Katherine Pollard說道。她領導的一項研究就是重新分析肥胖數據。她注意到微生物群研究開始長時間地追蹤志願者，最後數據變得多到足以能夠確切地檢驗「安娜·卡列寧娜效應」。現在她想了解同樣的理論是否能夠用到個體內微生物以外的事物上。「微生物群的絕對水平是不是更加多變了？」她好奇道，「那基因或者微生物群產生的化學/生物分子又如何呢？」McKenzie 還補充道：這些壓力過大的微生物群真的是隨機變化的嗎？或者這些特徵能不能幫助我們預測它們更傾向什麼樣的變化？

所有這些疑問對微生物群研究都有重要意義。許多科學家都在尋找治療人類疾病的方法，疾病名單很長，包括過敏症、糖尿病、炎症性腸病、癌症、哮喘等等。他們試圖改變微生物群，無論是通過設計出更優質的益生素，還是將整個微生物群落從健康的捐贈者體內移植到生病的受體中。但是如果微生物的變化是隨機控制的，那麼這就很難斷定某一特定群落是否已病變，同時也很難發展出標準化的有效方法將其導回正軌。

Zanevel 和 Vega Thurber 的觀點是「建議微生物不能僅用『好』與『壞』來區分。」芝加哥大學的 Maureen Coleman 說道，「這意味著『一攬子方法』在調控微生物群的時候並不能奏效。」

「同樣重要的一點是，甚至在健康的微生物之間也有很多的不同之處。」Pollard 補充道。人體內微生物的變化要比基因組變化的種類還要多，而且我們還不知道原因。曾有兩項大型的研究，考察過上百種因素，包括飲食、用藥史、年齡和體重，也只能解釋8%到19%的人類微生物的變化類型。就像我去年報道的那樣，這意味著我們尚不了解什麼因素導致你我體內的微生物群不同，更不要說判斷哪種微生物群更健康了。

就像 Pollard 最後說的：「我們不應該假設我們的微生物群大家庭只有一種幸福方式。」

論文信息：

【題目】Stress andstability: applying the Anna Karenina principle to animal microbiomes

【作者】Jesse R. Zaneveld,YPERLINK l "RyanMcMinds, YPERLINK l "Rebecca Vega Thurber

【期刊】Nature Microbiology 2, Articlenumber: 17121 (2017)

【日期】24 August 2017

【編號】doi:10.1038/nmicrobiol.2017.121

【鏈接】https://www.nature.com/articles/nmicrobiol2017121

【摘要】All animals studied to date are associated with symbioticcommunities of microorganisms. These animal microbiotas often play importantroles in normal physiological function and susceptibility to disease;predicting their responses to perturbation represents an essential challengefor microbiology. Most studies of microbiome dynamics test for patterns inwhich perturbation shifts animal microbiomes from a healthy to a dysbioticstable state. Here, we consider a complementary alternative: that themicrobiological changes induced by many perturbations are stochastic, andtherefore lead to transitions from stable to unstable community states. Theresult is an 『Anna Karenina principle』 for animal microbiomes, in whichdysbiotic individuals vary more in microbial community composition than healthyindividuals—paralleling Leo Tolstoy s dictum that 「all happy families lookalike; each unhappy family is unhappy in its own way」. We argue that AnnaKarenina effects are a common and important response of animal microbiomes tostressors that reduce the ability of the host or its microbiome to regulate communitycomposition. Patterns consistent with Anna Karenina effects have been found insystems ranging from the surface of threatened corals exposed to above-averagetemperatures, to the lungs of patients suffering from HIV/AIDs. However,despite their apparent ubiquity, these patterns are easily missed or discardedby some common workflows, and therefore probably underreported. Now that asubstantial body of research has established the existence of these patterns indiverse systems, rigorous testing, intensive time-series datasets and improvedstochastic modelling will help to explore their importance for topics rangingfrom personalized medicine to theories of the evolution of host–microorganismsymbioses.

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