銅催化吲哚的氧化擴環反應構建八元含氮雜環化合物

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八元含氮雜環骨架存在於許多活性天然產物中，是一類重要的有機化合物。在有機合成反應中，通過直接的環加成、末端烯烴環化反應和小環化合物的擴環反應等策略可以實現此類化合物的構建。但是，這些合成方法往往需要預官能化的底物、苛刻的反應條件以及依賴貴金屬催化。因此，尋求一種綠色的合成方法——廉價的金屬催化劑、簡單易得的原料、溫和的反應條件具有重要的意義。

近日，蘇州大學的紀順俊課題組實現了銅催化的吲哚氧化擴環反應，一鍋法構建了八元含氮雜環化合物，這也是利用吲哚的氧化擴環反應合成八元環化合物的首例報道。

圖1. 吲哚與脒構建八元環化合物

作者首先使用2-苯基吲哚與苄脒鹽酸鹽作為模板底物對反應條件進行篩選，並確定了最優的反應條件（Cu2O (20 mol%), O2, NMP, 80 ℃, 4 h）。隨後，作者對底物脒進行了普適性考察（圖2）。各種取代基的苄脒均能兼容該反應體系，除此之外，雜環以及烷基取代的脒也表現出較好的反應活性。

圖2. 不同脒底物的考察

隨後，作者又對吲哚底物的普適性進行了考察，反應同樣表現出較好的官能團兼容性，適用於不同烷基、鹵素、雜環、環烷基取代的吲哚類底物。

圖3. 不同吲哚底物的考察

除了考察底物的普適性，作者還對反應的機理進行了研究。一系列的實驗表明該反應可能包含自由基歷程，氧氣中的氧原子參與構建醯胺骨架。此外，2-芳基-3-吲哚酮（3a）或苯並噁嗪酮（4a）可能是反應的中間體。基於實驗結果以及相關文獻，作者提出了兩種可能的反應機理。首先，2-芳基吲哚在氧化條件下生成2-芳基-3-吲哚酮中間體（3a）。隨後，苄脒與吲哚發生[3+2]環加成反應得到不穩定的中間體G，最後發生C-C鍵斷裂實現擴環（Path A）；第二種歷程是2-芳基吲哚先被氧化生成2-芳基-3-吲哚酮中間體（3a），隨後中間體3a進一步發生Baeyer-Villiger氧化得到苯並噁嗪酮（4a），苄脒與4a發生親核加成-消除反應生成中間體（I），最後經分子內環化縮合得到最終產物。

圖4. 反應機理的研究

圖5. 可能的反應機理

作者發展了一種基於吲哚氧化開環構建八元含氮雜環化合物的新方法。該反應具有以下優點：（1）利用廉價的Cu2O作為催化劑；（2）O2作為綠色的氧化劑，H2O是理論上唯一的副產物；（3）原料廉價易得；（4）反應條件溫和、操作簡單；（5）原子經濟性好；（6）底物普適性較好。這一成果近期發表在Chemical Communications上，文章的第一作者為蘇州大學的碩士生曹文斌，徐小平副教授和紀順俊教授為該論文的共同通訊作者。

該論文作者為：Wen-Bin Cao, Xue-Qiang Chu, Yu Zhou, Ling Yin, Xiao-Ping Xu, Shun-Jun Ji

Copper-Catalyzed Construction of Eight-Membered RingsviaOxidative Ring Expansion and Intermolecular Cyclization Sequence of Indoles with Amidines: Efficient Synthesis of Benzo[1,3,5]triazocin-6(5H)-ones

Chem. Commun.,2017,53, 6601, DOI: 10.1039/c7cc02815f

導師介紹

紀順俊

http://www.x-mol.com/university/faculty/12834

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