CAR-T為白血病及其他癌症患者帶來的希望和挑戰

經過基因工程改造而表達嵌合抗原受體的T細胞特異性識別腫瘤細胞（來源：cancer.gov）

編者按：2017年9月13日，《新英格蘭醫學雜誌》在線發表（10月5日紙質版）「悲劇、堅持和機遇——CAR-T療法的故事」（Tragedy, Perseverance, and Chance — The Story of CAR-T Therapy）。《NEJM醫學前沿》邀請到美國南卡羅萊納醫科大學李子海教授撰寫述評，解讀CAR-T歷史、進展和挑戰。《知識分子》獲授權轉載。《NEJM醫學前沿》將於10月13日在其app和官網發表綜述的中譯全文。

撰文 | 李子海（美國南卡醫科大學醫學微生物學和免疫學教授）

知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual

眾所周知，腫瘤免疫治療和其它治療的根本區別在於它利用人體自身的免疫系統來攻擊腫瘤。免疫治療有特異、持久（免疫記憶）、適應性強的特點，而且它的效果和應用往往不取決於腫瘤病理分型，被認為是癌症的剋星和治療癌症的關鍵。從概念上來講，免疫治療是現代醫學腫瘤學的一個革命，一個轉折點[1]。

近五年來，腫瘤免疫治療的藥物和手段也顯現出爆炸性的增長，包括CTLA-4，PD-1和PD-L1等T細胞檢查點抑製劑[2]，新抗原疫苗，融瘤病毒，以及細胞治療（包括CAR-T，T細胞共激活因子，白細胞介素）等等；此外，腫瘤免疫治療還有各種各樣的聯合療法。

這裡最具有戲劇性的發展是最近被美國食品藥品管理局（FDA）批准的治療難治複發的急性淋巴細胞白血病（急淋；ALL）25歲以下患者的CAR-T19細胞治療[3]。

在2017年10月5日出版的《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上，醫生記者（physician correspondent）Lisa Rosenbaum回顧了CAR-T19細胞治療的發展歷史及挑戰[4]。如果CAR-T19的發展是一部戲的話，那麼這部戲的主要演員是病人、免疫學家、醫生和人類最精華的精神：樂觀、堅持和追求知識與生命的執著。這一過程中的喜怒哀樂，最終帶來人類征服癌症無限的希望。

經CAR-T成功治療的ALL患者Emily Whitehead（來源：nih.gov）

2010年，5歲的急淋患者Emily Whitehead，在多方診治無效的情況下，成為了接受賓大（賓夕法尼亞大學）和諾華（Novartis）CAR-T19治療的第一位兒童病人。CAR是嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor）的英文縮寫[5]。這個CD19-CAR嵌合抗原受體的細胞表面的一端（氨基端）是抗B細胞分化分子CD19的單鏈抗體，細胞內的另一端（羧基端）是活化T細胞的兩個信號的共價鍵聯接：4-1BB和CD3δ。

CAR-T19治療先把病人自身周圍血T細胞分離出來，再通過逆轉錄病毒載體把CD19-CAR分子高量穩定地在T細胞表達。這樣一個表達CD19-CAR的T細胞，輸入體內後會識別B細胞（正常及白血病B細胞），被激活後通過直接殺傷或其分泌的細胞因子而消滅B細胞。

CAR-T療法示意圖（來源：nih.gov）

在這篇《新英格蘭醫學雜誌》文章里，Rosenbaum描寫了Emily起死回生並成為美國精準醫學和癌症登月計劃象徵的故事，講述了賓大Carl June教授團隊的創造力、艱辛和幸運，CAR-T19這種有生命藥物的特殊性及CAR-T19定價高達47萬美元的社會經濟問題。她最終得出兩個結論：

（1）機遇永遠青睞有準備的人；

（2）FDA對CAR-T19的批准意味著人類攻克癌症征程中拉開的新的一幕。

那麼，現在大家對CAR-T技術最關心的熱點是什麼？

Carl June教授的貢獻

June是腫瘤內科的醫生科學家，曾拜師於諾貝爾獎獲得者Edward Donnall Thomas做骨髓移植專科訓練，一生中一直專攻細胞治療。CAR-T的概念由以色列的免疫學家Zelig Eshhar在1993年提出並證明。當時，Eshhar的論文也只是出於科學家的好奇——用抗體取代T細胞的受體看是否可激活T細胞[6]。

賓夕法尼亞大學的Carl H. June教授

來源：http://www.med.upenn.edu/cci/junelab/

June的最大貢獻是細胞工程學，這與他早期決心製造抵制艾滋病病毒的T細胞有重大關係。他證明了T細胞激活需要CD28等共激活分子[7]，而且經逆轉錄病毒載體修飾的T細胞可以在人體內安全存活12年以上[8]。更重要的是，June使得CD19-CAR治療急淋從概念變為現實[3]，這也是他和很多著名過繼性細胞治療免疫學家（包括Steven A. Rosenberg，Philip D. Greenberg，Michel Sadelain等）的最大區別。

CAR-T19的神奇之處

FDA對CAR-T19的批準是基於國際多個腫瘤中心參與的2期臨床試驗。參與試驗的63個病人資料齊全，都是25歲以下難治複發的急淋病人。83%的病人在接受治療3個月時骨髓癌細胞徹底消除。除了賓大和諾華CAR-T19，Kite和Juno公司的產品對B細胞癌症也有類似的效果。同時，世界各地包括中國在內的眾多醫院也在不同規模上重複了CAR-T19的臨床療效[9]。

那麼，CAR-T19為什麼如此有效？這可能與以下幾個因素有關：第一，CD19是最佳抗原，除B細胞以外，其它細胞沒有表達；第二，B細胞有免疫耐受的作用，去除B細胞後有可能有助T細胞的活化及記憶力產生[10]；第三，和實體瘤不同，B細胞癌症的微環境更有利於免疫反應；最後，B細胞癌症也可能對一些細胞因子異常敏感。

即將輸入患者體內的CAR-T細胞（來源：cancer.gov）

CAR-T19的前景

當然CAR-T19療效是不是持久，能不能成為治療急淋等B細胞癌症的一線治療，只有時間才能回答這些問題。與此同時，二代、三代CAR-T19研發競爭已很激烈[5]。需要克服的問題包括，如何減低細胞因子風暴及腦水腫等嚴重的副作用，如何降低產品成本和費用，以及如何普及CAR-T19治療等等。

把本來是個體化的CAR-T19細胞變成所有病人都能拿來直接使用的產品，將會對CAR-T領域有很大的衝擊。基因編輯的技術已經成熟[11,12]，可以通這個方法把T細胞內源受體和組織相容抗原去掉，這樣的CAR-T所有病人都可以用，輸入體內不會被排斥。現在，概念和技術已經擺在我們面前，就看誰能像Carl June一樣把它很快變成臨床現實。

中國在CAR-T技術的貢獻和挑戰

現在使用CAR-T最多的國家，不是美國，而是中國[9]。中國有患者，有智慧，有資源。尤其是在生物工程很濃的CAR-T領域，中國一定會有突出的貢獻。現在的關鍵是監管部門如何引導這個領域，使得CAR-T更標準化，科學化和國際化。

在此，我提出以下幾點，供大家參考：

第一，CAR-T是一種藥物，應該用與藥物相同的方式監管。

第二，可以考慮建立一個龐大的患者資料庫。所有使用CAR-T的醫院及研究單位可以把治療患者的情況和CAR-T的特徵等資料放到這個公開的資料庫，這樣會起到CAR-T 領域裡同行自動調節和約束的效果。

第三，加強與國外的溝通與合作。比方說，如果諾華的CAR-T19想打入中國市場，到底如何做？這是不可避免的問題。

最後，贏得世人尊重的不是仿製葯，而是創新葯。近兩年來，中國科學家利用針對BCMA分子的CAR-T治療骨髓瘤取得的成果就是一個例子[13]。

CAR-T技術對實體瘤的作用

大家最關心的是CAR-T在實體瘤治療中的前景。這裡特別需要克服腫瘤抗原特異性的困難。對於抗原而言，研究人員已經嘗試過用Her2和mesothelin做靶點，但它們導致了致命的副作用，原因是正常細胞對這些抗原也有不同程度的表達。那麼與腫瘤相關的病毒，如乙肝病毒、HPV和EBV病毒等，其抗原在腫瘤細胞表面特異表達，它們是不是最佳的選擇呢？很多此類臨床試驗也正在進行。當然，腫瘤特異性的驅動癌變的突變分子應該是理想的抗原。中樞角質母細胞瘤有一部分病人有表皮生長因子受體（EGFR）的突變，從而產生一個真正的腫瘤特異性的受體, 叫EGFR variant III（EGFRvIII）。早期臨床實驗證明，針對EGFRvIII的CAR-T沒有特殊的毒性，值得更進一步探討[14]。

另外，實體瘤的免疫耐受微環境是不可忽視的因素。免疫檢查點的抑製劑和CAR-T的聯合應用有可能對實體瘤更重要。

就像Lisa Rosenbaum 所說，CAR-T19 的今天歸功於一代代科學家的高瞻遠矚和辛勤耕耘，病人，免疫學家，所有臨床醫護人員及工業界的希望和永不罷休的精神。戰勝癌症需要全人類的努力。

作者簡介

李子海，美國南卡醫科大學（MUSC）醫學微生物學和免疫學教授，系主任，Hollings癌症中心腫瘤免疫負責人，美國華裔血液和腫瘤學家專家協會（CAHON）主席，美國臨床研究協會（ASCI）的當選成員，白血病和淋巴瘤協會臨床學者，美國臨床腫瘤協會（ASCO）免疫治療的軌道負責人。在紐約愛因斯坦醫學院完成內科住院醫培訓，獲得美國醫生證書；在西雅圖Fred Hutchinson腫瘤中心做內科腫瘤學專科培訓，成為美國內科協會指定認可的腫瘤學專家。主要從事腫瘤免疫治療，調節性T細胞生物學，先天免疫，免疫耐受，熱休克蛋白疫苗和生物學等方面的研究，並在這些領域取得卓越成果。

參考文獻

[1] Li Z, Chen L, Rubinstein MP. Cancer immunotherapy: are we there yet? Exp Hematol Oncol 2013;2:33.

[2] Wang J, Yuan R, Song W, et al. PD-1, PD-L1 (B7-H1) and Tumor-Site Immune Modulation Therapy: The Historical Perspective. J Hematol Oncol 2017;10:34.

[3] American Association for Cancer Research. First-Ever CAR T-cell Therapy Approved in U.S. Cancer Discov 2017 Sep 8. doi:10.1158/2159-8290.CD-NB2017-126. [Epub ahead of print].

[4] Rosenbaum L. Tragedy, Perseverance, and Chance - The Story of CAR-T Therapy. N Engl J Med 2017;377:1313-15.

[5] Lim WA, June CH. The principles of engineering immune cells to treat cancer. Cell 2017;168:724-40.

[6] Gross G, Waks T, Eshhar Z. Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:10024-8.

[7] June CH, Bluestone JA, Nadler LM, et al. The B7 and CD28 receptor families. Immunol Today 1994;15:321-31.

[8] Scholler J, Brady TL, Binder-Scholl G, et al. Decade-long safety and function of retroviral-modifiedchimeric antigen receptor T cells. Sci Transl Med 2012;4:132ra53.

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[10] Mauri C, Bosma A. Immune regulatory function of B cells. Annu Rev Immunol 2012;30:221-41.

[11] Qasim W, Zhan H, Samarasinghe S, et al.Molecular remission of infant B-ALL after infusion of universal TALEN gene-edited CAR T cells. Sci Transl Med 2017;9:pii:eaaj2013.

[12] Eyquem J, Mansilla-Soto J, Giavridis T,et al. Targeting a CAR to the TRAC locus with CRISPR/Cas9 enhances tumour rejection. Nature 2017;543: 113-7.

[13] Mikkilineni L, Kochenderfer JN. Chimeric antigen receptor T-cell therapies for multiple myeloma. Blood 2017 Sep 19. pii:blood-2017-06-793869. doi: 10.1182/blood-2017-06-793869. [Epub ahead of print].

[14] O'Rourke DM, Nasrallah MP, Desai A, et al. A single dose of peripherally infused EGFRvIII-directed CAR T cells mediates antigen loss and induces adaptive resistance in patients with recurrent glioblastoma. Sci Transl Med 2017;9:pii: eaaa0984.

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