3歲前接受全身麻醉是否會對嬰幼兒學習和行為能力產生影響？
大量臨床前研究結果均提示接受全身麻醉會對發育中的腦產生影響。目前研究認為，嬰幼兒反覆或者長時間接受全身麻醉與學習能力障礙和注意力缺陷/多動症的遠期發展有關。然而，許多此類研究起步時間相對久遠，獲得這些結論的研究中還在使用相對老舊的麻醉藥物，也沒有系統、規範的檢測和評分標準，所得數據與臨床實際情況的關聯有待進一步驗證。
2017年8月，《Anesthesiology》刊發的一篇來自於梅奧診所的研究成果，通過回顧分析對3周歲前接受過手術操作的兒童，按照接受過多次、1次和從未接受過全身麻醉進行對比研究，進一步探討了全身麻醉對於兒童神經系統發育的影響。
背 景
臨床前的研究結果顯示，多種動物幼年接受全身麻醉後會引起神經系統退行性改變和持續性的行為異常。然而，全身麻醉對於兒童是否也有類似效應，目前尚不明確。這項研究使用基於人群出生隊列的方式來對這個假設進行驗證，即在3歲以前多次（而非單次）接受需要全身麻醉的操作與神經系統發育的不良結局具有相關性。
方 法
此研究由梅奧診所和奧姆斯特醫學中心（美國明尼蘇達州羅契斯特市）審查委員會批准。針對1996年至2000年（含）之間，在美國明尼蘇達州奧姆斯特德縣出生的兒童進行回顧性隊列研究。上述時間期間，全身麻醉吸入藥物氟烷已基本被七氟烷所取代。研究對象排除標準：3歲前搬離奧姆斯特德縣；4歲生日前死亡；5歲時沒有進入當地學校學習。
試驗通過傾向性配對方案對符合標準的兒童進行研究，對3歲以前接受過1次和多次接受全身麻醉及相關外科操作的兒童，使用多元變數方式計算具有性別差異的傾向性評分。通過傾向性的配對分組，最終納入研究的患兒中有126例接受過≥2次全身麻醉，466例接受過1次全身麻醉，465例未接受麻醉（合計1057例）。
研究指標：通過醫療機構和學校的記錄對4種學習/行為指標進行分析。
1.學習能力障礙（LDs）：包括3種亞型（閱讀、數學和書面語言的障礙）；
2.注意力缺陷/多動症（ADHD）；
3.接受針對說話/語言或者情感/行為能力障礙相關的個體化教育計劃（IEPs）；
4.學習和認知能力測試（Stanford/OLAST測試）。
分析方法包括比例風險回歸模型和混合線性模型。
結 果
研究共納入116名多次、457名單次和463名未接受全身麻醉的兒童進行分析。
1.學習能力障礙（LDs）：合計142例（13.7%）患兒發生各種類型的LD。其中，未接受全麻患兒55例（11.9%），接受1次全麻患兒57例（12.5%），接受多次全麻患兒30例（25.9%）。根據Kaplan-Meier分析得出的患兒18歲時發生各類LD的預計比例分別為：未接受全麻患兒14.1%，接受1次全麻患兒13.5%，接受多次全麻患兒29.9%（圖1）。無論是校正後或非校正後的分析結果均提示，多次接受全身麻醉（而非單次接受）與LDs發生率升高之間具有顯著相關性。
圖1年齡階段與LD的發生率的關係
2.注意力缺陷/多動症（ADHD）：合計165例（15.9%）患兒發生ADHD。其中，未接受全麻患兒54例（11.7%），接受1次全麻患兒75例（16.4%），接受多次全麻患兒36例（31.0%）。根據Kaplan-Meier分析得出的患兒18歲時發生各類ADHD的預計比例分別為：未接受全麻患兒11.7%，接受1次全麻患兒17.7%，接受多次全麻患兒33.6%（圖2）。無論是校正後或非校正後的分析結果均提示，多次接受全身麻醉（而非單次接受）與ADHD發生率升高之間具有顯著相關性。
圖2年齡階段與ADHD的發生率的關係
參考其他一些文獻後發現，LD和ADHD常伴隨發生。同時發生LD和ADHD的患兒常合併更為嚴重的癥狀。在142例發生LD的患兒中，72例（51%）同時發生了LD和ADHD。在165例發生ADHD的患兒中，72例（44%）同時發生了LD和ADHD。同時發生LD和ADHD的患兒更多的來自於接受過多次全身麻醉的兒童（57%），這個數字在接受過1次和未接受全麻的患兒中分別為27%和23%（P
3.接受針對說話/語言或者情感/行為能力障礙相關的個體化教育計劃（IEPs）：93例（9%）患兒需要針對說話/語言障礙的IEP，32例（3%）患兒需要針對情感/行為能力障礙的IEP。其中，未接受全麻患兒54例（11.7%），接受1次全麻患兒75例（16.4%），接受多次全麻患兒36例（31.0%）。接受全身麻醉與否或者次數與IEP發生率之間沒有顯著相關性
4.學習和認知能力測試：研究對象最新的Stanford/OLAST測試結果獲取平均年齡為14歲（7，15歲）。整體認知能力評分（OLSAT測試結果）在多次接受全身麻醉的患兒中明顯下降（完全校正模型中有-0.26 SD的差異），而單次接受全身麻醉無此趨勢。除外拼寫能力（完全校正模型中P=0.087），其他的評測內容與接受過全身麻醉的次數均有顯著相關性。接受過多次全身麻醉與學習和認知能力所有檢測內容的具體結果改變均具有顯著相關性（完全校正模型中效應值區間為-0.23 SD ~ -0.36 SD）。接受過1次全身麻醉的患兒，在所有研究的模型中與閱讀能力的結果改變均具有顯著相關性（約有-0.17 SD的差異），在除外完全校正模型（P=0.054）的其他模型中與閱讀能力的結果改變均具有顯著相關性（約有-0.15 SD的差異）。
結 論
在現代的全身麻醉技術條件下，針對兒童進行的研究結果除大部分與既往的研究結果相一致外，還有額外證據顯示多次接受全身麻醉的兒童更有可能出現與學習能力和注意力相關的不良後果。雖然數據和結果之間具有較強相關性，但要說全身麻醉與負面結果之間具有直接因果關係尚為時過早。
麻海新知的評述
2016年12月FDA發出的一項藥物安全通告：3歲以下嬰幼兒或第三孕期（妊娠第8-10月）的孕婦，重複應用或長時間使用全身麻醉和鎮靜藥物，可能會影響兒童大腦發育。通告一出，隨後引發了麻醉學界廣泛討論。2017年6月3日，《The Lancet》雜誌刊發評論，也對FDA這一警告進行了題為《警示、不確定性和臨床實踐》的觀點闡述（「麻海新知第16期-美國FDA最新發布有關小兒麻醉的警告」和「麻海新知第66期-《柳葉刀》評論：美國FDA有關小兒麻醉的警告——警示、不確定性與臨床實踐」中，除對FDA的警告、《The Lancet》雜誌的評論進行解讀外，還對近年與「全身麻醉與嬰幼兒神經系統發育」相關的研究進展進行了相對全面的回顧和總結）。具有重要影響力的機構對這一課題連續發聲和討論，充分說明這一課題的複雜性和不確定性，也充分表明各方的慎重。
到目前為止，仍然沒有非常明確的證據顯示嬰幼兒階段接受過全身麻醉會對成長過程中的認知和行為能力有負面影響。伴隨三項大規模臨床研究項目（GAS、PANDA和MASK）成果的陸續發布，對於上述問題的深入探討不僅能夠為嬰幼兒臨床麻醉的實施提出有益的建議，更能為後續相關研究的開展提供有價值的信息。具有代表性的研究來自於近年的MASK項目，Mayo臨床1-3期針對4歲前的患兒進行研究結果提示，接受多次全身麻醉是患兒成長過程中出現學習能力障礙（LD）和注意力不集中/多動症（ADHD）的顯著危險因素，而僅接受單次全身麻醉則不是。
本研究結果提示：患兒在3歲前多次接受（而非單次）全身麻醉與學習能力障礙（LDs）和注意力缺陷/多動症（ADHD）的發生率增加存在相關性（對照組為未接受過全身麻醉的患兒）。即便是只接受過1次全身麻醉，也與患兒未來學習成績下降具有相關性。此結果與先前進行的一些研究結果高度一致。
回顧一下以往的一些類似研究我們發現，針對學習和行為能力的變化已在其他一些研究報道中有所提及，然而，不同研究中存在的難以確定的混雜因素對會結果的準確性帶來重大偏差，因此，結論存疑。儘管如此，大多數針對「多次接受全身麻醉」的觀察性研究結果均顯示其與神經系統發育中的不良事件具有相關性，即便這些結果顯示前者對後者的影響並不嚴重。近期，兩項來自加拿大的研究使用了早期發育指數（由幼兒園教師完成的問卷）作為結果。兩項研究結果均提示接受全身麻醉與早期發育指數得分的小幅度降低（具有統計學差異）有關。在權衡統計功效後，兩項研究均提示單次和多次接受全身麻醉對於患兒的影響是相似的。兩項研究都沒有發現年齡減小與風險增加存在相關性的證據。雖然早期發展指數與一般人群的整體學習成績水平相關，但使用這個指標與本項研究中對特定結局進行分析的潛在價值不得而知，因此難以直接對結果進行比對。
文獻報道中對於單次接受全身麻醉對嬰幼兒神經系統發育的影響存在不一致。雖然一些研究結果提示單次接受全身麻醉對一些具體行為產生了影響，但在其他的類似研究中卻出現截然不同的結果。這種異質性可能部分源於研究結果分析的差異性。在本研究的分析中，接受1次全身麻醉與閱讀和書面語言能力下降相關，這與先前的一些研究結果一致。另一方面，針對斯堪的納維亞人的三項研究中，使用國家級學習成績測試（可能與本研究中使用的成績測試具體項目不一致）所得的結果提示，接受全身麻醉和未接受全身麻醉的組別的平均成績之間沒有或僅有很小的差異。本研究中觀察到了一些相對具有選擇性的結果存在來自於全身麻醉的影響，此外也發現接受1次全身麻醉對能力測量結果（OLSAT測試結果）不會帶來顯著影響。本研究中的結果與前述研究結果可能具有一致性，究其原因，還是因為這些研究通過對具有選擇性的內容評估全身麻醉帶來的影響，無法全面反映研究對象整體表現，結果具有片面性。
綜上所述，患兒在3歲前多次接受（而非單次）全身麻醉與學習能力障礙（LDs）和注意力缺陷/多動症（ADHD）的發生率增加存在相關性（對照組為未接受過全身麻醉的患兒）。即便是只接受過1次全身麻醉，也與患兒未來學習成績下降具有相關性。沒有任何證據能夠表明，可以通過外加因素對所觀察到的麻醉暴露狀態和結局之間的關係產生緩和作用。在現代麻醉藥物和技術條件下，本研究中的這些發現不僅證實並延伸了那些患兒接受全身麻醉時間早於1985年的類似研究結果，還提供了其他的證據，證明接受多次全身麻醉的患兒出現與學習和注意力相關不良結果的風險增加。然而，儘管結果顯示出一個明確的關聯性，但受限於回顧性研究、評價標準及分析方法的局限性，本研究的結果尚不足以證明麻醉本身與不良事件之間的因果關係。
（編譯楊濤述評鄧小明）
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