諾獎授予「生物節律」，來看「生物鐘」近期研究熱點

雄雞報曉；蜘蛛半夜結網；牽牛花在清晨開放；人類日出而作，日落而息……自然界所有生物的生命活動基本上都存在節律現象，這就是我們常說的「生物鐘」。今年，諾貝爾生理學或醫學獎授予JeffreyC. Hall, Michael Rosbash 和 Michael W. Young，以表彰他們發現控制晝夜節律的分子機制。這讓「生物節律」這一與我們日常生活息息相關的生理現象再次受到公眾關注。生物鐘如何產生？生物節律如何影響這我們的疾病健康、代謝甚至神經系統？今天，探索君帶你一起認識「生物鐘」……

生物鐘是如何產生的？

在哺乳動物的大腦中有一個生物節律的起搏器，它位於下丘腦視交叉上核（SCN）。SCN就像一個總司令，根據自然界光-暗周期調控生理和活動節律，並能通過激素和神經信號調節外周生物鐘。SCN 被切除之後，動物活動和進食規律將完全被打亂。

生物節律的產生及維持是一系列與生物鐘相關的基因調控的結果。這些鍾基因包括：BMAL，CLOCK，PER，CRY， REV-ERB-α，ROR-β等。其中，核心鍾基因BMAL1-CLOCK形成的異二聚體與PER和CRY及一系列鍾控基因（clock-controlled genes，CCGs）上的E-box元件結合，啟動這些基因的轉錄。隨著PER和CRY蛋白表達逐漸增多，它們將進入細胞核中，抑制異二聚體的作用。因此，細胞中 PER和 CRY 的蛋白合成開始減少。如此循環，使基因的轉錄水平呈現出24h的振蕩周期。除這個負反饋環路之外，CLOCK和BMAL1蛋白質也調節核受體REV-ERB-α和ROR-β的表達，後者又可反過來抑制或激活BMAL1的轉錄。在SCN之外， CLOCK的同源物NPAS2也可與BMAL1形成異二聚體，調控鍾控基因的表達。

人們普遍認為，隨著時間的推移，幹細胞不再能區分晝夜循環，換句話說，它們喪失了生物節律，而這種損失促進了衰老進程。然而，事實並非如此。來自生物醫學研究所（IRB巴塞羅那）、龐培法布拉大學（UPF西班牙）和加州大學歐文分校（US）的科學家們在今年8月發表於Cell上的兩項研究中否定了這一假說。研究認為，在衰老過程中，幹細胞繼續表現出節律活動，但卻重新編輯了它們的節律功能，而低熱量飲食有助於維持生物節律的「年輕化」，這或許能解釋為何限制熱量能夠延長壽命。

美國加州大學爾灣分校等研究單位在小鼠中的一項研究表明：在不正常的時間進食會破壞皮膚的生物鐘，包括影響白天防止太陽有害紫外線的酶的效力。相關文章發表在今年8月的Cell Reportes上。所以喜歡太陽浴的人在曬太陽之前要避免吃夜宵。研究人員指出雖然還需要進一步研究，該研究結果發現人在深夜吃東西會更容易晒傷，造成如皮膚老化和皮膚癌症的長期影響。

在哺乳動物中，肝臟在代謝和清除毒素方面起著舉足輕重的作用，當它們處於活動或進食時，肝臟達到最大的效率。來自瑞士日內瓦大學的生物學家，發現了這個器官適應攝食和禁食的周期，以及24小時內的晝夜交替。小鼠身上的研究顯示，根據活動和休息的階段不同，肝臟的大小在恢復到最初的大小之前幾乎增加了一半尺寸。研究文章於5月4日發表在Cell上，該項研究描述了這種波動的細胞機制，當正常的生物節律被逆轉時，這種波動就消失了。由於不同行業工作或私人習慣，我們生物鐘會被打斷，因此可能對我們的肝功能有重要的影響。

Cell子刊：星形膠質細胞又被發現新功能——掌管生物鐘

長久以來，人們一直認為下丘腦視交叉上核SCN是調節生物節律的總司令。SCN大約由20,000個神經元組成，它是哺乳動物的大腦中的生物節律起搏器。SCN根據自然界光-暗周期調控生理和活動節律，並能通過激素和神經信號調節外周生物鐘。但是，今年3月發表於Current Biology上的一項研究表明，大腦中的星形膠質細胞可能與SCN神經元相互作用，影響著SCN的生物鐘。

抗癌新策略？修復生物鐘，延緩腫瘤惡化！

一旦外壓或者基因突變導致細胞周期紊亂，細胞便容易失去控制而發生癌變。科學家們已經知道生物鐘紊亂與腫瘤惡化速度密切相關。那麼，如果修復癌細胞的生物鐘，能否逆轉癌變、延緩腫瘤發展呢？今年2月，來自於麥克吉爾大學的研究團隊以患癌小鼠為模型，證實重塑癌細胞的生物鐘，能夠使其恢復正常。

當動物清醒及活動時，肌肉主要使用葡萄糖（碳水化合物）供能，而睡眠時則使用脂肪作為燃料。2016年12月，來自貝勒醫學院等機構的一項研究表明，破壞這種自然循環，改變肌肉耗能偏好可能會導致糖尿病，但令人驚訝的是，同時也增強了運動耐力。這種耗能偏好的轉變由一種名為蛋白脫乙醯酶3（HDAC3）的分子控制。這一發現意味著在恰當時間運動能更高效地減少體脂肪，但也出現了使用HDAC抑製劑禁藥提升耐力運動的擔憂。這項研究發表於Nature Medicine雜誌上。

2016年12月，Cell雜誌上的研究表明，與人類生物鐘一樣，腸道菌群的組成和活性也表現出晝夜節律。它們每天從腸道內膜的一處移動幾微米到另一處，然後再回到原來的位置。從而使腸道組織暴露於不同的微生物及代謝產物中，影響著宿主動物的生物節律及器官功能。而破壞這些微生物的運動將對宿主健康造成影響。

生物鐘調控著我們的生理節律，生物鐘分子信號是如何轉化為外部的放電活動的呢從而產生神經衝動的呢？2016年11月，來自阿拉巴馬大學的研究人員通過糖原合成酶激酶-3（GSK3）將這兩個系統聯繫起來，激活GSK3可通過調控持續性鈉電（INaP）導致神經元興奮。這項研究成果發表於近日的Nature Communications雜誌上。

Nature：為什麼睡前總是想喝水？原來是生物鐘「作祟」

2016年9月，來自麥克吉爾大學的健康中心研究所的研究人員揭示了動物在睡前往往會攝水量激增的分子生物學機制——大腦生物鐘刺激SCN釋放血管加壓素，後者作用於渴覺神經元從而引發我們在睡前幾小時出現口渴的感覺。這項研究發表於9月28日的Nature雜誌上。

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