現代腫瘤免疫治療奠基人之一James Allison談免疫療法

生物探索

編者按

美國德州大學安德森癌症中心免疫系主任James Allison 院士是現代腫瘤免疫治療的奠基人之一，在研究T細胞反應的調節和癌症免疫治療策略有著傑出的貢獻。近期，生物探索非常有幸對他進行了專訪。

2017年9月18-22日由冷泉港亞洲舉辦的Precision Cancer Biology: From Targeted to Immune Therapies學術會議在蘇州舉辦。James Allison 院士作為特邀嘉賓做了主題演講，並在會後接受了我們的採訪。

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Allison院士對免疫療法有卓越貢獻

在播放訪談之前，我們首先給大家簡要介紹一下James Allison院士。相信大家對腫瘤治療新興的免疫療法都不陌生，Allison院士就是這種新療法的奠基人之一。

Allison院士在研究T細胞反應的調節和癌症免疫治療策略方面，有著卓越的貢獻。其最著名的發現之一是T細胞受體結構的確定，以及CD28是允許na?ve T細胞的充分活化和防止T細胞克隆無反應的重要共刺激分子。

Allison院士實驗室解決的重大爭議表明：CTLA-4通過對抗 CD28介導的共同刺激抑制T細胞活化。這樣阻斷CTLA-4可增強T細胞反應，導致在動物模型中的腫瘤被消滅。這一發現為利用新興的免疫檢查點阻斷療法來治療癌症鋪平了道路。此外，還導致了ipilimumab的開發，它是人CTLA-4的抗體，也是FDA第一個批准的免疫檢查點抑製劑。

作為世界上最著名的科學家之一。在眾多身份和榮譽中，Allison院士是美國科學和醫學的國家科學院院士，2015年獲得拉斯克（Lasker-Debakey）臨床醫學研究獎。目前的工作是改善臨床醫生現在使用的免疫檢查點阻斷療法，並確定新的目標，釋放免疫系統，以根除癌症。

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發現CTLA-4是個有意思的故事

面對Allison院士，我們的問題都繞不開T細胞受體CTLA-4的發現。

Allison院士介紹說，發現CTLA-4是個有意思的故事。之前的研究以為它是T細胞的正調控，但他的研究小組的結果證實CTLA-4對T細胞是負調控作用。

事實上，Allison院士很早就在考慮能不能用免疫系統攻擊癌症——找到腫瘤細胞逃避免疫攻擊的機制，如果能防止免疫系統的關閉就可以消除腫瘤。這就是將CTLA-4應用到癌症治療上的想法的來源。之後的實驗很成功，注射了CTLA-4的抗體後，幾乎所有的小鼠腫瘤都消除了。

但是臨床試驗並不是很快地隨即開始的。CTLA-4發現之前用免疫療法治療腫瘤的臨床試驗總是失敗，甚至有人說免疫系統不會起這種作用。失敗的主要問題是作用不持久，腫瘤又恢復生長。

Allison院士花了3年時間才找到一個小公司打算做CTLA-4抗體的臨床試驗。在第一個臨床試驗中，腫瘤消失了。不過目前仍有存在的問題，要打算用免疫系統治療各種腫瘤，所以還要很多有待研究的地方。

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CAR-T和免疫檢查點抑製劑治療的將來

對腫瘤免疫治療未來的發展方向，應該是大家都很感興趣的一個話題。專訪中，Allison院士也與我們分享了自己的心得。

Allison院士指出CAR-T和免疫檢查點抑製劑最終會結合到一起使用。CAR-T在治療白血病上非常地出色，在白血病的某些階段可以靶向癌細胞而不殺死任何其它細胞。但是如果要將CAR-T運用在實體瘤上就是個挑戰了，因為很多實體瘤表達的大多數抗原不具備腫瘤特異性。腫瘤細胞和正常細胞會有交叉反應。所以這方面還需要很長時間的努力。

雖然好幾種檢查點抑製劑已經顯示了出色的作用：比如5年前開始研究時，黑色素瘤原本的中位生存期是11個月，現在採用檢查點抑製劑後75%的人活過了3年。但對將來的發展上，Allison院士不認為檢查點抑製劑會替代所有的免疫療法，只會成為免疫療法的一個部分。其它癌症治療上，還有檢查點抑製劑所做不到的地方，有很多工作有待研究，所以還需努力探索其中的機制，試圖讓治療起作用。對於檢查點抑製劑，很多反應是不可預測的。藥物如何應用是個挑戰。有些病人的免疫反應會很強，抗體可以很快識別免疫檢查點分子，但有一些卻沒有那麼好的效果。

Allison院士認為免疫治療的副作用在癌症治療中遠遠不是問題。他們正設法降低副作用，現在所做的是對副作用的早期識別和早期處理。但是世界上沒有完美的治療方法。另外，降低副作用的方法還可以採取比如調整抗體的量，進行局部遞送等等。而且一些措施已經顯示了有效性。

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