上海有機所在揭示線性泛素鏈合成機制方面取得新成果

（A）SHARPIN，HOIP，HOIL-1L蛋白的結構域組成以及HOIP的UBA結構域結合SHARPIN的UBL結構域的複合物晶體結構；（B）在LUBAC複合物的三種組合方式中，SHARPIN和HOIL-1L可以單獨或協同結合HOIP，促進底物（E2）的結合，激活HOIP的酶活性。

蛋白質的泛素化修飾是一類具有多種效應的蛋白質翻譯後修飾，與眾多的生理過程和疾病密切相關。線性泛素化是一類新型的泛素化修飾，廣泛參與炎症、抗入侵病原體的選擇性自噬以及先天免疫相關的信號通路。線性泛素鏈組裝複合物（LUBAC）是目前發現的唯一一個介導線性泛素鏈合成的E3泛素連接酶，由催化亞基HOIP和兩個調節亞基SHARPIN、HOIL-1L所組成。尤其重要的是，LUBAC中任何一個亞基的功能缺失會在小鼠模型或人類身上引起炎症、免疫缺陷甚至胚胎死亡。已有的研究表明，單獨的HOIP處於低活性狀態，自身的UBA結構域與催化核心區域之間存在自抑制。HOIL-1L或SHARPIN的結合可以激活HOIP，從而有效地催化線性泛素鏈的合成，但是目前HOIP自抑制的結構基礎，以及SHARPIN和HOIL-1L激活HOIP的分子機理依然未知。

近期，中國科學院上海有機化學研究所生命有機化學國家重點實驗室潘李鋒課題組成功解析了HOIP UBA結構域結合SHARPIN UBL結構域的複合物的晶體結構，發現SHARPIN與HOIL-1L可以同時結合在HOIP的UBA結構域上的兩個截然不同的位點，既可以單獨、也能協同激活HOIP的酶活性。系統的生物化學和酶學實驗研究詳細地揭示了HOIP的激活機制：SHARPIN或HOIL-1L的結合，改變了UBA結構域和催化核心區的相對取向，從而解除自抑制，並促進底物進入催化核心，加速線性泛素鏈合成。

該工作還清晰地解決了一個在以往研究中存在激烈爭議的基本問題：HOIP的哪一個結構域直接結合了SHARPIN？上海有機所研究人員用蛋白質複合物結構和生物化學實驗證實了是HOIP的UBA結構域，而非NZF2結構域與SHARPIN結合。SHARPIN與HOIL-1L協同結合HOIP還很好地解釋了LUBAC複合物在細胞內存在的三種不同組合，以及對應的不同酶活性。該項研究工作以Structural Insights into SHARPIN-Mediated Activation of HOIP for the Linear Ubiquitin Chain Assembly 為題，在線發表於Cell Reports（2017, 21, 1–10）。

該研究工作得到了中科院戰略性先導科技專項（B類）、生命有機化學國家重點實驗室，國家自然科學基金委、科技部、中組部青年千人計劃和上海市科委的相關資助。

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