透過冷凍電鏡窺探生命的神奇
從靜態到動態，從模糊圖像到清晰3D結構。近30年間，低溫冷凍電子顯微鏡將生物化學帶入一個新時代。近日，2017年諾貝爾化學獎授予瑞士科學家雅克·杜博歇、美國科學家約阿希姆·弗蘭克以及英國科學家理查德·亨德森，以表彰他們在冷凍電子顯微術領域的貢獻。
讓結構生物學由靜變動
「冷凍電鏡最突出的優勢是可以觀察原始狀態的樣品，在液氮溫度（零下196攝氏度）下快速冷凍，將樣品的原始狀態完整保留，彌補了X線和核磁共振的不足。」南方科技大學生物系王培毅教授介紹，傳統的X-射線晶體學技術必須使用晶體，而蛋白質結晶的過程非常困難，且人為操作已使得樣品不是原始狀態；核磁共振又只適合解析非常小的蛋白。冷凍電鏡技術則很好地解決了這兩個難點。
「不僅如此，冷凍電鏡技術把結構生物學從『靜態』變成了『動態』，把『結構』和『功能』真正對應起來，這也是該技術獲獎的根本原因之一。」北京大學醫學部醫藥衛生分析中心電鏡室主任、中國電鏡學會低溫電鏡專業委員會主任尹長城教授介紹，冷凍電鏡技術可以將同一分子的不同結構（構象）分開，並同時將不同構象的分子解析到原子解析度。
「同時，結合功能信息，確定不同構象在生物大分子或複合體行使功能過程中的時間順序，人們就可揭示生物大分子或複合體執行功能的結構變化，從根本上闡明生物大分子的工作機制。」尹長城舉例說，我國科學家施一公就是應用冷凍電鏡技術，揭示了剪接體執行功能的結構變化，闡明了剪接體的工作機制。
縮短藥物研發周期
冷凍電鏡在製藥、防病治病方面更是備受矚目的得力武器。「冷凍電鏡成功觀測到寨卡病毒的結構，這是傳統電子顯微鏡無法做到的。」中國科學院生物物理研究所章新政研究組致力於發展冷凍電鏡技術，並以此研究生物大分子以及病毒的高解析度三維結構和功能。
章新政以冠狀病毒入侵機制的研究舉例：重症急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）都是由其對應的冠狀病毒引起的，測定這些病毒表面的糖蛋白，對於了解病毒如何入侵、如何與宿主細胞發生反應，以及尋找治療方法，設計抗體、研發藥物等至關重要。藉助冷凍電鏡，可以獲得這些病毒糖蛋白極為豐富的圖像，大大提高了研究效率。
目前，國內冷凍電鏡技術主要應用於單顆粒冷凍電鏡技術解析生物大分子或複合物的結構。「我國對這一技術的應用水平處於世界領先水平。如施一公團隊關於剪切體的研究結果，楊茂君研究團隊在線粒體呼吸鏈超大複合物結構與功能的探索，高福團隊在埃博拉病毒研究方面的突破等，都是典型代表。」王培毅說。
華人科學家閃光
「從技術發展的角度來看，我國學者在這一領域有里程碑式的貢獻。」王培毅介紹，中國科學院院士郭可信自20世紀80年代中期就開始布局國內冷凍電鏡技術發展；中科院院士隋森芳2006年率先在國內應用冷凍電鏡。
「華人科學家程亦凡將直接電子探測器（DDD）引入冷凍電鏡，由於無需電子-光學信號轉換，保持了原始信號的強度，克服了此次諾貝爾獲獎者理查德·亨德森指出的技術上需要克服的兩個關鍵問題，實現了冷凍電鏡單顆粒技術結構解析到原子解析度。而當時在程亦凡實驗室的清華大學生命科學學院的李雪明，開發了新演算法，消除了由於圖像漂移導致的圖像模糊，提高了電鏡圖像的解析度。」尹長城介紹。
王培毅介紹，目前冷凍電鏡設備由美國賽默飛世爾科技公司（原FEI）生產，日本電子今年也推出了類似產品，國內目前還沒有生產。國內已經安裝投入使用的同類電鏡約有8台，但由於高昂的購機費用和運營成本，全部集中在著名高校和中國科學院。
章新政也指出，在技術操作的具體環節，如制樣、處理、數據採集方法等，還需要更多培訓甚至革新。另外，在抗體治療和製藥方面，研發機構要與臨床及生產廠商多溝通交流，真正把研究數據應用起來也是關鍵問題。
跨界合作有更多收穫
有評論認為，此次諾貝爾化學獎頒發給了物理學家，獎勵他們幫助了生物學家。
「評論恰如其分。」尹長城表示，現代生命科學已無明顯學科界限，重大成果往往是學科交叉、科研協作的結果，要求研究者有寬廣的、多學科的知識。
「要建立合理的獎勵機制來鼓勵學科交叉、跨界合作。」尹長城直言，目前很多單位對合作發表的論文只認可第一署名，但研究的參與者都應得到承認和鼓勵，這樣才能促進合作。
尹長城指出，大學生一進校就分專業，導致學生知識面狹窄，不了解其他學科的基本問題，也不會合作。「大學應實行通才教育，理科生前兩年應該深入學習數學、物理、化學、計算機、生物、人文等基礎知識，後兩年學專業知識。」章新政也表示，對本科生的通識教育和跨學科交流非常必要，在進入碩士研究生之前首先要知道交叉學科在做什麼。
有著物理學教育背景的中國科學院微生物研究所研究員齊建勛則認為，學科劃分是人為的，但科學問題有時不分彼此，不同學科背景的研究者要通力合作。除了積極自發交流之外，國家應引導建立共享基礎研究的平台，生髮不同行業的研究課題，促進合作和研發效率。
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