為什麼醫學需要信任? | 吳家睿專欄
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法國博納濟貧院（中世紀的慈善醫院） 吳家睿攝
導讀
儘管人類在維護自身健康的能力方面已經有了顯著的提升，仍然要清醒地認識到，面對腫瘤和糖尿病等複雜性疾病的危害，人們的防治能力依然存在著相當的局限性，臨床決策的潛在風險難以避免。正因為治療有風險，醫學更需要信任。
撰文 | 吳家睿（中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所 研究員）
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世界已經進入老齡化社會，人類今天的預期壽命比過去有了明顯增加。這充分表明人類對自身健康狀態的控制和維護能力有了長足的提升；科學和醫學的進步顯然在其中起到了極大的作用。但是，我們在對科學和醫學控制疾病的能力充滿信心的同時，也要認識到臨床實踐中依然存在著不確定性這樣的「諸葛亮困境」。
諸葛亮是古典名著《三國演義》中決策能力最強的智者，上知天文下知地理，運籌於帷幄之中，決勝於千里之外。但也還是這樣一位智者，錯誤決定起用馬謖做主帥，導致了街亭之戰的失敗，只能在事後「揮淚斬馬謖」；民間還為此引申出一個成語「事後諸葛亮」，描寫那些用最終結果來表現自己「正確決策」的偽智者。顯然，人們都希望做一個能夠在行動之前「神機妙算」的諸葛亮，而非只會放「馬後炮」的事後諸葛亮。這一點在醫學領域尤為重要，「人命關天」。在每一次臨床實踐中，醫生和患者雙方都要面臨一個抉擇治療方案的過程。由於目前威脅人類的主要疾病是腫瘤、糖尿病和神經退行性疾病等複雜性疾病，因此，在現實世界中，常常看到的是治療決策與治療結果之間的不一致性。也就是說，
人們在臨床實踐中總認為自己是一個能按照預期治療效果提出正確治療方案的「諸葛亮」，但有時事與願違，只能做一個面對實際治療結果進行評價的「事後諸葛亮」。筆者稱之為「諸葛亮困境」。
在當今的臨床領域，充滿了各種成功或者失敗的案例，各種專業或者非專業的經驗和建議。這些往往成了患者或者患者家屬做治療決策的基礎。例如，美國研究人員通過對大約20年彙集的乳腺癌和前列腺癌臨床數據的分析揭示，有些腫瘤病人可以不治而愈。於是乎人們相信，某些情況下即使體內有了腫瘤，也可以不用治療。顯然，如果採用這樣的決策方式實際上是用患者自己的生命去冒險；美國蘋果公司的創始人喬布斯就是這樣一個典型。雖然喬布斯知道自己患的是一種生長較慢，容易通過手術治癒的胰腺腫瘤，但他卻拒絕醫生、家人和朋友要他立刻進行腫瘤切除手術建議，而是採用了另類治療方案，如實行嚴格的素食，嘗試針刺療法和草藥。喬布斯就這樣拖了9個月才決定做手術，但為時已晚，醫生在手術過程中發現癌細胞已經轉移。
醫生作為專業人士，有理由期望他們能夠成為真正的諸葛亮，藥到病除，妙手回春。早期的醫學屬於經驗醫學，治療決策主要取決於醫生的個人經驗，存在明顯的主觀性和局限性；臨床經驗按照現行醫學的循證等級被定為第4級，僅僅比第5級「細胞試驗或者動物試驗」略高。隨著20世紀循證醫學
（Evidence-based medicine）
的出現，醫生的治療決策主要依靠「臨床診療指南」；這類指南建立在「隨機對照試驗」（Randomized controlled trial, RCT）
獲得的臨床證據之上，其客觀性和科學性顯然有了很大的提高；因此，隨機對照試驗的循證等級最高，為第1級。但是，這種基於大樣本和統計分析的臨床指南在臨床實踐中卻往往表現得不夠精確，於是又有了當前流行的強調個體化的精確醫學（Precision medicine）（詳見筆者的文章「精確醫學的主要特徵」,《醫學與哲學》2016,37:1）
。然而，不論是什麼類型的醫學，有一點很難改變，那就是醫生依然逃脫不了「諸葛亮困境」，即醫生在做臨床治療決策時，對療效並不總是有絕對的把握；因此治療決策是否正確是一個概率問題。人們也許都聽到過醫生在臨床實踐中常常採用的術語：「一線治療」 和 「二線治療」 等；例如2017年6月在美國芝加哥召開的美國臨床腫瘤學會年會
（ASCO）
，公布了關於肝癌III期臨床研究成果：索拉非尼仍是中晚期肝癌的一線治療藥物，但是，針對基因MET抑製劑（Tivantinib）
作為索拉非尼治療失敗後治療肝癌的二線治療藥物，並沒有表現出很好的療效。也就是說，我們可以從概率的角度來看醫生的治療決策，一線治療是指針對某種疾病產生療效的可能性最大，因此是首選的治療方案；而二線治療則是指一線治療失敗之後的預備治療方案，其產生藥效的概率小於一線治療；顯然，如果被稱為三線治療甚至四線治療，其藥物響應率肯定比二線治療還要小。人們常常提及美國醫生特魯多
（E. Trudeau）
的墓志銘，「偶爾去治癒，常常去緩解，總是去安慰」
（To Cure Sometimes, To Relieve Often, To Comfort Always）
。筆者認為，這句話很好地反映了醫生在治療腫瘤、糖尿病等複雜性疾病所面臨的「諸葛亮困境」：去安慰病人是醫生最有把握做到的；為病人緩解病痛對醫生而言也有較大的把握；但是，治癒疾病的概率則要小得多；醫生在治療時不論採用什麼樣的治療方案，並不能確保一定能夠治好病人。可以這樣說，人們面臨兩座難以逾越的生物學「大山」：慢性病發生和發展的高度複雜性，以及個體之間和個體內部的高度異質性。
因此，不論採用什麼樣的方法，隨機對照研究，真實世界研究，轉化型研究；不論遵循什麼樣的醫學，循證醫學，精確醫學，轉化醫學，我們都不能消除治療決策中的不確定性及其潛在風險。
慢性病是複雜性疾病
20世紀中葉，隨著遺傳信息載體DNA雙螺旋的發現，以及對生物功能執行者蛋白質的結構和功能的揭示，誕生了一門新學科——分子生物學，把生命活動還原到分子層次上進行研究和解釋。這種還原論模式還延伸到疾病研究領域，把危害人類的腫瘤和糖尿病等慢性非傳染性疾病都稱為「分子病」
（Molecular diseases），
認為這些疾病的發生髮展基本上源於機體內個別基因或個別蛋白的功能異常；形象地稱為「一個基因一種疾病」（One gene, one disease）
。還原論指導下的研究者普遍認為，不論是什麼樣的疾病，只要找到了特定的致病基因或者蛋白質，就能夠針對這些分子靶標開發出相應的診治方法，從而有望治癒該疾病。正是基於這種樂觀的預期，美國政府1971年啟動了世界級抗擊腫瘤的「戰爭」
（War on cancer）
。遺憾的是，疾病並不是人們想的那樣簡單！44年後，美國著名腫瘤研究專家溫伯格(R. Weinberg)
在《Cell》雜誌上用 「一個完整的循環：從無盡的複雜性變為簡單性然後又重回複雜性」為題，回顧了這場失敗的「腫瘤戰爭」。他在文章摘要中這樣寫道，
「從事腫瘤研究的科學家見證了這個時期的瘋狂轉變：從最初面對無數難以理解的病理現象的困惑，到樹立了還原論必勝的信念，最近幾年再回到重新面對腫瘤這個疾病無盡的複雜性」
[1]
。腫瘤這潭「渾水」究竟深到什麼程度，使得專家們研究了幾十年後依然望「瘤」興嘆？可以這樣說，生命有多複雜，腫瘤就有多複雜。涉及腫瘤複雜性的文章不計其數，筆者在這裡介紹2017年3項有代表性的工作，「以窺一斑」。
腫瘤細胞染色體上DNA序列變異被公認為是腫瘤發生和發展的關鍵。2017年3月，《自然》雜誌報道了一項美國科學家的發現：在17種不同腫瘤類型的腫瘤細胞系、患者來源的腫瘤模型和腫瘤組織中，近一半腫瘤類型的腫瘤細胞里存在著許許多多「非染色體DNA」
（extra-chromosomal DNA，ecDNA）
的小碎片；在患者來源的異種移植腦瘤模型中，出現ecDNA的概率高達90%。與之相反，ecDNA在正常細胞中幾乎檢測不到。這些ecDNA往往以環狀的形式出現，並帶有多個癌基因拷貝，可能在加速腫瘤演化和耐藥性方面扮演著重要的角色[2]
。因此，研究者不能忽視腫瘤細胞內的DNA小碎片；它們的存在不僅增加了腫瘤的遺傳複雜性，而且還明顯地增加了腫瘤研究的難度。肺癌或肝癌等實體瘤的腫瘤細胞遠端轉移是腫瘤惡性程度增加的標誌。經典的腫瘤轉移模型認為，當原位腫瘤組織發展到一定程度後，一些腫瘤細胞浸潤
（invasion）
到腫瘤邊緣相鄰的正常組織並進入這些組織的血管。美國科學家最近發現，大多數腫瘤細胞在轉移時可能走的是一條出人意料的捷徑，即直接滲透到腫瘤組織核心區的新生血管。也就是說，原發性腫瘤可以通過腫瘤邊緣浸潤和腫瘤核心區內滲兩種相互獨立的方式實現腫瘤細胞轉移。更重要的是，這種新的腫瘤轉移模式表明，原發性腫瘤能夠在腫瘤細胞浸潤相鄰組織之前就發生轉移；因此,即便是早期腫瘤患者，同樣也存在腫瘤轉移的風險[3]
。不僅腫瘤血行轉移理論受到挑戰，而且腫瘤組織周邊的淋巴結是腫瘤細胞遠端轉移的重要途徑的觀點也受到了挑戰。最近發表在《科學》上的一項關於結腸癌腫瘤細胞遠端轉移的研究揭示，高達65%患者的腫瘤細胞轉移不需要經過淋巴結，直接從原位腫瘤轉移到其它組織[4]
。這兩項工作表明，雖然人們觀察到腫瘤轉移這一現象已經150多年，但至今腫瘤轉移的基本機制仍不是很清楚。除了腫瘤，糖尿病和神經退行性疾病等慢性病同樣也是複雜性疾病。目前我國糖尿病患者已經超過1億，並且患病人數還有繼續增加的趨勢。糖尿病對人的危害是巨大的，通過對中國50萬人大數據的分析顯示，中國成年糖尿病患者平均減壽9年。雖然研究人員在糖尿病方面已經進行了長期的研究，但是其結果並不理想。《自然》雜誌在2012年5月刊發了一期糖尿病專輯，其中一篇文章這樣寫到：「對糖尿病的病因研究已有數十年，仍未得到明確答案」。阿爾茨海默症
（Alzheimer"s disease，AD）
是威脅老年人健康的主要疾病，2016年全球AD患者約4700萬人，預計2030年全球將有超過7400萬AD患者。AD 的病因迄今未明；一種得到廣泛認可的觀點是，β澱粉樣蛋白在腦內的沉積導致大腦神經元損傷和死亡。基於這一觀點，自2010年以來，禮來、輝瑞、強生、羅氏、默沙東等跨國葯企投入數十億美元研發治療AD的藥物，但均以失敗告終。今天的醫生對AD 依然束手無策。機體的大部分性狀如體重和血壓等都屬於複雜性狀，受到多個基因的控制。顯然，慢性病的各種病理癥狀也基本上屬於複雜性狀。為了解釋遺傳因子與複雜性狀之間的關係，研究者過去提出了一個得到廣泛接受的 「多基因模型」
（Polygenic model）
；其要點是，每一個特定的複雜性狀通常涉及到數十個基因的直接作用；這些基因稱為核心基因（Core genes）
。顯然，多基因模型使得研究者關注決定性狀的核心基因。但是，生物體內的情況並非這樣簡單，從系統生物學的角度來看，基因組內的每個基因通常都與若干基因相互關聯，形成一個所謂的「小世界網路」（Small world network）
。基於系統生物學理論和大數據分析，美國科學家最近提出了一個新的模型——「全基因模型」（Omnigenic model）
來解釋基因是如何控制複雜性狀：在細胞內不僅存在對某個特定性狀有直接作用的核心基因，而且存在著數量更大的與核心基因有相互作用的外圍基因（Peripheral genes）
，這些外圍基因對該性狀具有間接的影響；儘管單個外圍基因相比核心基因而言對複雜性狀的作用是微小的，但由於這些外圍基因的總數遠遠超過核心基因，因此複雜性狀的遺傳特性不能簡單地歸因於少數核心基因，而需要整體地考慮來自眾多外圍基因的微小貢獻[5]
。也就是說，由於各個基因間存在著廣泛的關聯和相互作用，因此基因組內每一個基因或多或少都參與到了疾病的發生與發展。
個體間和個體內存在高度異質性
個體與個體之間在基因型和表型方面有著很大的差別，這已經是一個廣為人知的事實。人們曾經認為，同卵孿生的雙胞胎的遺傳信息應該是完全一致的，但現在的研究卻證明，二者之間存在不同程度的遺傳差異。通過19對同卵雙胞胎的基因組序列的比較，研究者發現雙胞胎兩個個體的基因組具有的「拷貝數差異」
（ Copy-Number-Variation, CNV）
彼此間存在著程度和分布的不一致性。另外一項關於兩對同卵雙胞胎家庭的基因組序列分析工作發現，雙胞胎兩個個體的基因組上不僅有CNV的差別，而且還存在著0.12%的單核苷酸多態性（SNP）
的差別；這些序列差異涉及到多個精神分裂症相關的基因。重要的是，在這兩對同卵雙胞胎家庭中，每對雙胞胎中只有一個患有精神分裂症[6]
。也就是說，同卵雙胞胎不僅在基因組序列上存在差異，而且在表型上也有明顯差異。腫瘤細胞具有逃脫體內免疫系統攻擊的能力。近年來，阻斷腫瘤免疫逃逸能力的免疫治療方法已經成為了抗擊腫瘤最有效的手段；例如免疫檢查點抑製劑PD-1抗體可以將轉移性黑色素瘤患者的5年生存率從17%提高到34%，將非小細胞肺癌患者的5年生存率從4%提高到16%。但是，這個藥物並非對每個患者都有效，例如轉移性黑色素瘤患者中仍有一半以上的患者沒有獲得療效。研究人員發現，該抗體藥物能夠重新激活患者體內衰竭的T細胞，患者對這種藥物的免疫響應率可以達到74%；但是，這些存在免疫響應的患者中，卻只有38%的患者能夠表現出臨床療效；究其原因是與不同患者的腫瘤大小有關係，即腫瘤負荷大到一定程度的患者難以在PD-1抗體的作用下重新活化其體內的衰竭型T細胞
[7]
。最近有多項研究指出，有些患者在接受了PD-1抑製劑的治療後，不僅沒有表現出臨床獲益，反而加速了腫瘤生長；而且這種加速現象在 65 歲以上的患者更為常見。隨著核酸測序技術和分子影像技術等分析能力的提升，人們能夠在個體組織水平上開展單細胞和單分子等更為精細的研究，進而看到了機體廣泛存在著內部異質性
（Intra-heterogeneity）
。過去的腫瘤克隆理論認為，一個腫瘤通常是從一個具有特定的基因突變的異常細胞擴增而來；因此，這個腫瘤組織中的每一個腫瘤細胞應該具有相同的基因組變異。《自然》雜誌2014年發表的一項乳腺癌單細胞基因組測序工作表明，一個腫瘤組織上的各個腫瘤細胞之間有著不同的基因突變。中國研究人員隨後發表在《美國科學院院刊》的一篇文章指出，腫瘤組織內部的遺傳突變數量可能遠遠大於人們的想像：在一個直徑大約為3.5厘米的肝癌組織上可能有上億個遺傳突變，而且這些突變在這個肝癌組織上不同肝癌細胞中的分布是不一樣的[8]
。此外，腫瘤細胞內含有非染色體DNA（ecDNA）
的發現，為腫瘤細胞異質性的產生提供一種全新的機制：由於ecDNA沒有著絲粒，因此它們在細胞分裂的過程中被隨機地分配到兩個子細胞中，導致不同的腫瘤細胞帶有不同拷貝數的ecDNA[2]
。機體內的異質性不僅表現為單個細胞之間的基因組序列差異，而且也存在於基因表達等功能活動以及相關的微環境中。《科學》雜誌2016年刊發的一篇文章報道了19個黑色素瘤患者4千6百多個細胞的單細胞RNA測序結果，不僅在每個腫瘤組織內的各個腫瘤細胞之間的RNA表達譜有著很大的差異，而且在腫瘤微環境中的免疫細胞，基質細胞和內皮細胞等每種細胞類型中都表現出明顯的細胞間基因表達譜差異。不久前，中國科學家通過對肝癌微環境中5千多個腫瘤浸潤T淋巴細胞的單細胞測序分析，揭示出腫瘤特異的各種T細胞亞群以及初始T細胞向衰竭
（Exhaustion）
狀態的發展軌跡，並在衰竭的殺傷性T細胞亞群中發現了一類抑制性T細胞的存在[9]
。這些工作表明，個體內部的腫瘤微環境存在著高度的異質性。個體的內部異質性不僅表現在病理性狀中，而且與機體的生理狀態也有密切的關係。不久前，美國研究人員利用單細胞轉錄組測序技術，系統地比較了老年小鼠與年輕小鼠各種類型的免疫細胞的基因表達譜；研究者發現，在年輕老鼠同一類型的免疫細胞中，各個細胞之間的基因表達譜沒有明顯的差異；各個細胞能夠很好地協同工作，完成機體需要的免疫功能。但是，在老年老鼠體內的同類型免疫細胞中，各個細胞之間的基因表達差異明顯增加，導致這些細胞彼此的協調性明顯降低，從而降低了對老年老鼠的免疫保護功能
[10]
。顯然，隨著分析精度的提高，研究者將會越來越多地揭示出體內組織細胞之間存在的差異，以及這些內在差異導致的個體間生理表型或病理性狀的異質性。這種個體的內在異質性已經成為當今研究人員和醫生必須面對的全新挑戰。
醫學需要信任
假如本文中提到的喬布斯的故事是另外一種版本：不治而愈；我們是否就有理由去否定醫學，放棄治療？從上面的討論可以看到，不論是患者還是醫者，在做治療決策時都不能排除潛在的風險。雖然醫學界有時發生過德國著名記者布萊克
（J. Blech）
的暢銷書《無效的醫療》中描寫的「手術刀下的謊言和藥瓶里的欺騙」那樣的個案，但更多時候醫療的無效是源於疾病的複雜性和醫學能力的有限性。從這個意義上說，不能盲目地迷信醫學，認為醫生是萬能的。但是，我們也要警惕另一種極端。有人在評價《無效的醫療》一書時發出這樣的號召，「我們要為自己的健康負責，醫生只是我們的助手」。這種提法無疑是貶低專業人士的決策能力，要人們去相信自己的非專業決策能力。從以上的分析可以看到，醫生在做治療決策時，通常都是科學地選擇有效性儘可能大的方案，而非專業人士做出的決策要想成功的概率顯然會小得多。換句話說，專業人士排除不了的治療決策風險大多數情況下一般人更難以排除。正因為治療決策有風險，我們更需要信任醫生。
參考文獻：
[1] Weinberg R. Coming full circle—from endless complexity tosimplicity and back again. Cell,2014, 157(1):267-271.
[2] Turner K M, Deshpande V, Beyter D, et al. Extrachromosomal oncogene amplificationdrives tumour evolution and genetic heterogeneity. Nature, 2017, 543(7643):122-125.
[3] Deryugina E I, Kiosses W B. Intratumoral cancercell intravasation can occur independent of invasion into the adjacent stroma.Cell Reports,2017, 19(3): 601-616.
[4] Naxerova K, Reiter J G, Brachtel E, et al. Origins oflymphatic and distant metastases in human colorectal cancer. Science, 2017, 357(6346):55-50.
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[8] Ling S,Hu Z, Yang Z, et al. Extremely high geneticdiversity in a single tumor points to prevalence of non-Darwinian cellevolution.PNAS, 2015,112(47):E6496-E6505.
[9] Zheng C H, Zheng L T, Yoo J K, et al. Landscape of infiltrating T cells inliver cancer revealed by single-cell sequencing. Cell, 2017, 169(7): 1342-1356.
[10] Martinez-Jimenez C P,Eling N, Chen H C, et al. Aging increases cell-to-celltranscriptional variability upon immune stimulation. Science, 2017, 355(6332):1433-1436.
本文原載於上海《科學》雜誌2017年第5期，略有修改。經作者授權轉發。
製版編輯： 許逸
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