韓為東教授在STTT發表CAR-T細胞治療難治性B細胞淋巴瘤的近5年隨訪結果
解放軍總醫院分子免疫學研究室主任韓為東教授在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表以CD20為靶點的CAR-T細胞治療複發難治性B細胞淋巴瘤的近5年隨訪結果。該文的通訊作者為韓為東教授，第一作者為張文英博士。
2011年以來，以CD19為靶點的嵌合抗原受體修飾的T（CAR T）細胞治療複發難治性B細胞惡性血液疾病的臨床試驗性研究在國際範圍內廣泛開展。多數臨床數據報道顯示CD19-CAR T可以使得約90%的複發難治性急性B細胞性淋巴細胞白血病（B-ALL）患者獲得再次完全緩解（CR），使得近80%的複發難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者獲益，並且約50%的患者可以獲得CR[1, 2]。儘管已有較多的報道顯示CAR T治療對複發難治NHL患者可以產生較為突出的臨床反應性，但對於長期安全性與有效性的報道甚少[3]。
除CD19之外，CD20也是B細胞惡性疾病治療的重要靶點。早在2012年底，中國人民解放軍總醫院分子免疫室/生物治療病區在國際上開展了以CD20為靶點的CAR T細胞治療複發難治性瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的臨床試驗研究，於2014年完成並首次報道了7例患者的I期臨床研究結果[4]：在安全性方面重點指出CAR T治療在對有肺實質組織與消化道黏膜受累的DLBCL患者中應慎重應用，對大負荷患者首先應該考慮化療減負，對於減負治療後病灶縮減不足30%且不能維持4周的患者，CAR T治療後不僅可能不會誘導腫瘤縮減，反而會誘發較重的細胞因子釋放綜合征（CRS），甚至毛細血管滲漏綜合征等嚴重毒副反應；而對於腫瘤病灶成功減負與小病灶（SPD30 cm2）患者中，4例可評價，其中3例獲得了3到6個月的PR，1例疾病進展（PD）。
在I期臨床研究基礎上，解放軍總醫院韓為東團隊開展了CD20-CAR T治療複發難治性NHL的IIa期臨床研究，11例入組患者的相關研究結果於2016年10月在《Signal Transduction and Targeted Therapy》雜誌報道[5]。11例患者中6例在CAR T輸注後評價為CR（其中1例為由1期轉入IIa期繼續行CD20-CAR T單獨治療的患者），3例PR，2例疾病穩定（SD），其中2例患者（1例PR，1例SD）在後期經過局部放療後也獲得了CR。
2017年10月初，中國人民解放軍總醫院分子免疫室/生物治療病區韓為東團隊再次在《Signal Transduction and Targeted Therapy》雜誌發表了題目為《Long-term safety and efficacy of CART-20 cells in patients with refractory or relapsed B-cell non-Hodgkin lymphoma: 5-years follow-up results of the phase I and IIa trials》的研究報告[6]。文章在對受試後可評價的16例患者的臨床轉歸進行回顧總結（見圖1）的基礎上，重點指出：8例患者在CAR T輸注（或者聯合局部放療）達到CR後，除3例在6月左右再次複發外，截止2017年7月底，仍有5例患者處於持續CR狀態（1例來自I期受試者，4例來自IIa期受試者），其中1例患者張某持續CR期已經達到57月（近照見圖2），3例超過40個月，1例超過20個月。與之同期，2017年7月美國NCI機構在《Molecular Therapy》報道了以CD19-CAR T治療NHL的長期隨訪結果[3]，顯示7例患者中5例CR，其中4例患者的持續CR期分別為56，51，44，38個月。這兩項研究表明CAR T治療不僅可以使得複發難治NHL患者獲得短期療效，對於多數CAR T後獲得CR的患者還可以獲得長期的CR療效。同時也表明針對CD20的CAR T治療在複發難治性NHL患者中的長期有效性。
長期安全性方面，解放軍總醫院韓為東團隊也觀察到CAR T治療後持續CR的患者往往伴隨有較為長期的B細胞缺乏或者低下，以及低的免疫球蛋白血症。5例長期CR患者中，除1例患者在CAR T治療後7月出現3級的帶狀皰疹感染外，其餘患者均可以通過丙種球蛋白的定期補充有效預防3級以上的感染性疾病發生。
是全球最長的CAR T治療複發難治性瀰漫大B細胞
淋巴瘤CR時間最長的患者之一.>
參考文獻：
1. Brudno JN, Kochenderfer JN. Chimeric antigen receptor T-cell therapies for lymphoma. Nature reviews Clinical oncology. 2017. doi:10.1038/nrclinonc.2017.128.
3. Kochenderfer JN, Somerville RPT, Lu T, Yang JC, Sherry RM, Feldman SA, et al. Long-Duration Complete Remissions of Diffuse Large B Cell Lymphoma after Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. 2017. doi:10.1016/j.ymthe.2017.07.004.
4. Wang Y, Zhang WY, Han QW, Liu Y, Dai HR, Guo YL, et al. Effective response and delayed toxicities of refractory advanced diffuse large B-cell lymphoma treated by CD20-directed chimeric antigen receptor-modified T cells. Clinical immunology. 2014;155(2):160-75.
5. Zhang WY, Wang Y, Guo YL, Dai HR, Yang QM, Zhang YJ, et al. Treatment of CD20-directed Chimeric Antigen Receptor-modified T cells in patients with relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma: an early phase IIa trial report. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2016;1:16002.
6. Zhang WY, Liu Y, Wang Y, Wang CM, Yang QM, Zhu HL, et al. Long-term safety and efficacy of CART-20 cells in patients with refractory or relapsed B-cell non-Hodgkin lymphoma: 5-years follow-up results of the phase I and IIa trials. Signal Transduction and Targeted Therapy.2017;2: e17054. doi:10.1038/sigtrans.2017.54.
韓為東教授簡介
韓為東，男，48歲，臨床醫學博士，教授，臨床腫瘤學博士研究生導師，首都科技創新領軍人才。從事內科與血液病學臨床工作10餘年，研究與醫學轉化工作10年。解放軍總醫院分子免疫學研究室主任。2012年創建了解放軍總醫院首個生物治療轉化醫學病區，國內率先建立了「前店後廠」的轉化醫學模式，擔任首任主任。主要從事腫瘤治療抵抗機制與臨床研究,建立了多項腫瘤靶向免疫細胞治療體系，在國內率先在國際臨床試驗機構註冊並開展多項CART治療的臨床試驗，並獲得企業轉化。開展了低劑量地西他濱在複發難治性實體瘤中的臨床應用研究。先後承擔科技部重大專項1項，973課題2項、863項目3項、國家自然基金重點項目1項，面上項目6項，北京市生物技術前沿項目1項，獲得企業投資3項，4項臨床治療技術企業轉讓。國家發明專利15項。主編專著3部。近5年以第一作者或通訊作者發表SCI論文130餘篇，累計影響因子550餘分。參與獲得省部級二等獎以上4項。2015年，成立了中國研究型醫院生物治療學專業委員會（二級學會），並擔任首屆主任委員。
Signal Transduction and Targeted Therapy簡介
《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature. com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文」）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏於全教授/院士擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜誌每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對於原創性成果採取「快速通道」模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜誌發表論文可免收發表費。該雜誌投稿格式不限，正式發表之前再按雜誌格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。
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Zhang WY, Liu Y, Wang Y, Wang CM, Yang QM, Zhu HL, et al. Long-term safety and efficacy of CART-20 cells in patients with refractory or relapsed B-cell non-Hodgkin lymphoma: 5-years follow-up results of the phase I and IIa trials. Signal Transduction and Targeted Therapy.2017;2:e17054.doi:10.1038/sigtrans. 2017.54.
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