媽媽的腸道菌群或可影響孩子的大腦和行為發育

近年來腸道成為了最炙手可熱的研究方向，而腸道菌群成了當之無愧的網紅。越來越多的研究表明腸道菌群與我們的身心健康密切相關。

懷孕期間母親的感染會增加後代罹患神經發育障礙的風險，比如自閉症。小鼠的研究揭示了腸道菌群和非典型性大腦迴路之間的聯繫。懷孕、病毒感染、腸道菌群、免疫反應和大腦神經迴路的功能之間究竟存在著什麼共同之處呢？最近在國際頂級雜誌《Nature》上發表的兩項研究揭示的真相可能遠遠超出你的想像。

動物研究和人類流行病學調查顯示，如果一個母親在懷孕期間感染過某種病毒，那麼其後代就有患自閉症或者其它神經發育障礙的風險。這個現象通常用動物模型來研究，具體來說就是將懷孕的母鼠暴露於一個人工合成的叫做poly(I:C)的分子來模擬病毒感染，這個分子有與病毒結構相似的雙鏈RNA，這是病毒感染的常見標誌。這種暴露會激活母親的免疫反應，被稱作母體免疫激活（maternal immune activation，MIA），它能導致後代出現非典型性的社交和重複行為。然而這個現象的分子和細胞學基礎至今依然是個謎。

之前的研究發現，母體免疫激活導致後代發育異常需要白介素IL-17a，這是一種分泌進入懷孕母親血液中的蛋白質。這種白介素IL-17a是由母親自身的一種叫做輔助性T細胞17（Th17）的免疫細胞分泌的。但是，母親體內的Th17細胞免疫反應究竟是如何激活的並不清楚，最近的這項重要研究就填補了這一空白。首先，研究發現沒有懷孕的母鼠注射poly(I:C)模擬病毒感染體內並不會分泌產生白介素IL-17a，所以懷孕是個重要的先決條件；其次，懷孕的母鼠腸道內必須有特定的細菌來誘導Th17對模擬病毒感染做出免疫響應。如果在注射poly(I:C)之前用抗生素預處理懷孕母鼠，那麼這種母體免疫響應就會減弱；而且在抗生素預處理後，子代也不會出現大腦發育異常和非典型性行為問題。這些說明，懷孕母親腸道內的微生物與子代自閉症樣特徵的發生風險是存在關聯的。

研究人員進一步探討了抗生素殺死的哪種細菌可能與觀察到的大腦發育及行為改變相關。他們測試了腸道內普遍存在的一類叫做分節絲狀菌（segmented filamentous bacteria）的細菌，這種細菌與體內Th17免疫細胞的水平高有關。通過顯微觀察和糞便樣本的DNA分析，他們確定被抗生素殺死的確實是這類細菌。當母鼠體內缺乏這種分節絲狀菌時，母體免疫激活模擬病毒感染，它們的後代不會出現大腦發育及行為異常。然而，如果母鼠暴露於這種分節絲狀菌，無論是直接補充或者與體內含有這種菌的小鼠接觸，其後代就會出現大腦發育及行為的異常。

研究人員進一步探討了與母體免疫激活引起的行為異常相關的腦區，分析表明初級軀體感覺皮層的異顆粒區與行為異常密切相關。除了證明其相關性，研究人員還進行了一系列的實驗來證明這個小小的腦區是如何影響行為的。

光遺傳學就是通過基因操作表達一種光敏離子通道蛋白，使得研究者可以通過不同波長的光來控制神經元的活動。當這些基因改造的小鼠在上述提到的初級軀體感覺皮質的異顆粒區表達這種蛋白時，這個區域被激活。在這種情況下，即使母親沒有經歷母體免疫激活過程，小鼠也會表現出異常的社交行為和重複行為。對母親經歷過母體免疫激活且後代已經表現出異常社交行為和重複行為的小鼠，當用光敏離子通道蛋白抑制這個腦區的神經元活性時，小鼠的異常行為就會停止。事實上，研究人員用光遺傳學的方法在這個腦區通過激活特異的興奮性神經元或者抑制抑制性神經元也都對行為產生了相似的效果。

那麼，在人體內，母親懷孕期間的病毒感染引起的皮層異常是否會導致胎兒自閉症的發生呢？它們之間的聯繫還沒有比較清晰地闡述，但是懷孕前期和中期的病毒感染可能是高風險因素，而且自閉症的患者確實存在某些皮層的發育異常。進一步的實驗以及死後大腦樣本的分析對於回答這個問題非常重要。如果這種聯繫能夠被證實，我們就可以通過飲食干預或其它途徑直接操縱受感染的母親的腸道菌群來降低來母親的感染帶來的傷害。如果這一機理並不參與人類自閉症的發病，這些研究也將為我們解釋腸道菌群、免疫系統和大腦發育之間的複雜聯繫提供寶貴視角。

圖片來自網路

參考文獻：

Shin Yim, Y., et al. (2017). "Reversing behavioural abnormalities in mice exposed to maternal inflammation." Nature 549(7673): 482-487.

Kim, S., et al. (2017). "Maternal gut bacteria promote neurodevelopmental abnormalities in mouse offspring." Nature 549(7673): 528-532.

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