肝癌，被稱為「癌中之王」，2015年統計資料表明，我國肝癌新發和死亡病例分別高達46.6萬和42.2萬，均佔全世界肝癌新發和死亡病例的50%以上。據了解，肝癌若能早期獲得診斷並有效治療，5年生存率可達到50%以上。然而，肝癌的早期診斷卻一直是全球專家面臨的難題。

今天上午，記者從中山大學腫瘤防治中心獲悉，該中心主任、醫院院長徐瑞華教授與美國加州大學聖地亞哥分校的Kang Zhang(張康)教授一同帶領的中美科學家團隊破解了這項世界性難題——通過檢測少量血液中循環腫瘤DNA（ctDNA）特定位點甲基化水平，可對肝癌進行早期診斷及療效和預後預測。

徐瑞華教授科研團隊

該研究成果于格林威治時間10月9日，發表在國際學術頂尖雜誌《Nature Materials》上。據悉，這種新方法與原來常規的甲胎蛋白檢測相比，將肝癌的漏診率降低一半以上，能幫助醫生髮現更多的早期肝癌患者。

論文在線發表在國際學術頂尖雜誌《Nature Materials》上

傳統診斷手段漏診率高

徐瑞華介紹，一直以來，醫生們都在血液中尋找合適的肝癌早期診斷標誌物，現有的肝癌標誌物甲胎蛋白AFP雖然在部分患者血液中可檢測到明顯的升高（超過20ng/ml），但是其敏感性只有60%左右，這就意味著如果僅依賴AFP作為早期診斷的標誌物，100個肝癌患者中將有40個會漏診；此外，AFP對肝癌的診斷特異性在80%左右，這意味著有20%左右的非肝癌患者會由於其他原因，如妊娠、慢性肝炎肝硬化、胚胎源性腫瘤、轉移性肝癌等引起AFP升高導致誤診。

「身份指紋」讓早期肝癌無法隱身

日前，由徐瑞華與張康帶領的中美科學家團隊終於研究出通過檢測少量血液中ctDNA特定位點甲基化水平，對肝癌進行早期診斷及療效和預後預測的新方法。

ctDNA相當於腫瘤細胞釋放到血液中的身份指紋，由於其攜帶有與原發腫瘤相一致的甲基化改變，理論上可以利用ctDNA的甲基化譜對腫瘤進行診斷，這一被稱為「液體活檢」（Liquid Biopsy）的新技術已經成為當前腫瘤研究領域的熱點之一。

但是，ctDNA在血液中的含量極微，每毫升血中僅有約20ng，相當於一滴水的一億分之一，並且混雜在更大量的正常遊離DNA背景中，在這麼微量的ctDNA中檢測單個鹼基的甲基化水平，好比在機場和火車站的數百萬人流中找到個別犯罪分子，其難度可想而知。

血液中循環腫瘤DNA（ctDNA）

經過艱苦的探索，科研團隊先後攻克了穩定提取微量ctDNA、提高重亞硫酸鹽轉化效率、靶向甲基化PCR擴增及測序、海量數據的統計學分析處理等一個個技術壁壘，終於從40多萬個候選位點中分別尋找到10個早期診斷和療效相關以及8個預後相關的位點，破獲了肝癌的「身份指紋」，讓即使是很早期的肝癌病灶也無所遁形。

新方法讓肝癌漏診率降低一半以上

「這10個早期診斷位點的甲基化水平在總共1098例肝癌患者和835例健康人的研究人群中顯示出高達84.8%的診斷敏感性和93.1%的特異性，還能準確的預測腫瘤的分期、療效和複發。」徐瑞華說，這意味著利用這一方法，肝癌患者的漏診率將比AFP降低一半以上，早期肝癌患者及時確診以後，將更有機會接受根治性治療，其預後將得到極大的改善。

此外，他還指出，利用8個預後相關位點的甲基化水平則能準確的預測不同患者的預後，有利於指導醫生對不同的患者進行更為個體化的精準治療，例如對預後良好者避免給予過度的治療，而對複發高危患者則給予更為積極的輔助治療等。

僅需抽取幾毫升血即可完成檢測

徐瑞華指出，這一新方法與傳統的肝癌診斷技術相比具有明顯的優越性，首先是簡便快速，僅需抽取幾毫升的血液即可完成檢測，患者可避免不必要的活檢創傷和放射性輻射；其次是診斷敏感性和特異性更高，誤診和漏診率大大降低；再次可以實時監測腫瘤的療效，並早於常規影像學檢查數周乃至數月發現腫瘤的複發；最後是經濟性，尤其是在大規模肝癌篩查中的應用，能夠節約大量寶貴的醫療資源。

該研究團隊成員、中山大學腫瘤防治中心肝膽胰科副主任醫師韋瑋告訴記者，目前肝癌ctDNA甲基化診斷試劑盒的研發已經取得實質性的進展，預計10月中旬將首先在該中心應用。針對的檢測對象重點是具有肝癌的高危因素，如既往有肝炎肝硬化病史，有肝癌家族史，或既往罹患肝癌接受了手術等治療的人群，進一步會推廣到進行常規防癌體檢的人群。

此外，徐瑞華教授團隊將繼續研究ctDNA甲基化標誌物在結直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等其他嚴重威脅人民健康的常見腫瘤中的應用，力求為這些腫瘤的篩查、診斷、療效監測與預後預測提供新的有效手段。

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原發性肝癌的篩查

常規監測篩查指標主要包括AFP和肝臟超聲檢查(US)。對於≥40歲的男性或≥50歲女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合併糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6個月進行一次檢查。由於AFP的敏感性和特異度不高，2010版美國肝病研究學會(AASLD)指南已不再將AFP作為篩查指標，超聲檢查對於大於20mm的結節，診斷符合率為84%，而對於肝內5-20mm的結節，超聲的敏感性只有33%。

我們給患者提供了一個準確性高，簡單方便的篩查方法，可以作為一種新的方法應用於肝癌的篩查和早期診斷。

肝硬化患者和乙肝病毒攜帶者為主要監測的目標人群。

肝炎進展為肝癌的年癌變率約為1.5-3%，肝硬化進展為肝癌的年癌變率約為3-8%

廣東科技報記者 陶慧 通訊員 黃金娟 余廣彪 歐曉芳 攝影：楊森

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