一個「好壞參半」的消息：阿爾茨海默症治療新靶點是把「雙刃劍」

多年來，科學家們一直試圖通過靶向β-澱粉樣蛋白斑或tau蛋白纏結來預防或治療阿爾茨海默症，但至今還沒有有效的治療方法。除了為人熟知的 APOE 基因外，當TREM2突變被確定為另一個重要的風險因素時，研究人員立即想到將它作為一種新的解決疾病的手段。

但是最新的結果表明，通過靶向TREM2功能和激活TREM2所在的小膠質細胞來治療老年痴呆症，可能是一個超出想像的棘手問題。

TREM2基因有正負雙重作用

10月9日的《美國科學院院報》PNAS發表了來自華盛頓大學醫學院的研究文章。該文章顯示有望治療阿爾茨海默症的新葯靶TREM2是一把雙刃劍。TREM2正面的作用在於：在疾病的早期階段，TREM2的存在促進免疫系統的作用，能防止大腦受阿爾茨海默症關鍵蛋白——β-澱粉樣蛋白的侵害；但是TREM2也有負面作用，即：在疾病晚期，當大腦出現另一個阿爾茨海默症的蛋白質tau蛋白的毒性纏結時，TREM2的存在讓大腦受到的損傷更大。

雖然需要謹慎對待，靶向TREM2蛋白仍可以作為預防或治療嚴重神經退行性疾病的一種手段，研究人員建議醫生可以在疾病早期激活TREM2，到了後期抑制它。

小鼠實驗破解了這個謎團

在記憶喪失和混亂的特徵性癥狀出現之前，老年痴呆症患者大腦中的澱粉樣β斑塊就開始形成。這個時候許多老年人仍然保持著精神上的敏銳。澱粉樣β斑塊的存在增加了形成tau蛋白纏結的危險，而tau纏結是真正的破壞引擎。tau蛋白纏結髮現的地方大腦開始死亡。

在大腦中，TREM2蛋白僅在免疫細胞如小膠質細胞中被發現。當缺少TREM2時，免疫細胞無法限制β-澱粉樣斑塊的傳播。由於tau蛋白在阿爾茨海默氏症進程中有舉足輕重的作用，研究人員決定調查TREM2 對tau蛋白的影響。

研究人員運用攜帶人類tau蛋白突變、會形成有毒纏結的轉基因小鼠來做研究。他們破壞了其中一些小鼠的TREM2。這樣所有的小鼠都有tau蛋白纏結，但是只有一部分小鼠在小膠質細胞中有TREM2基因。在9個月的小鼠中，存在tau蛋白纏結和有TREM2基因的小鼠大腦已經明顯縮小，特別是在有關記憶的重要領域。沒有TREM2的小鼠損傷顯著減少。

令他們驚訝的是，研究人員發現兩組小鼠tau蛋白纏結量上沒有顯著差異。關鍵的區別似乎在於它們的免疫細胞對tau蛋白纏結的反應。有TREM2基因的小鼠小膠質細胞是活躍的，釋放幫助對抗疾病的化合物，但在這種情況下，附近的神經元會受傷和死亡。沒有TREM2的小鼠小膠質細胞活動沒那麼活躍，神經元相對能倖存一些下來。

如何理解和運用雙刃劍

由此可見，同樣的免疫細胞即可以參與保護大腦神經元，也會促進阿爾茨海默氏症的神經損傷。

研究人員認為小膠質細胞的激活可能在不同的環境中起著非常不同的作用。阿爾茨海默氏症自澱粉樣蛋白開始，活躍的免疫細胞能對抗澱粉樣蛋白的侵害。這也就是為什麼TREM2突變失效後功能越少，免疫細胞越弱，阿爾茲海默症的風險越高。但是，一旦疾病進展，tau蛋白聚集後，激活小膠質細胞對神經元就成為有害的了。

通訊作者David Holtzman教授指出：「當患者的大腦剛開始聚集澱粉樣蛋白時，你可能需要早期激活小膠質細胞。如果他們已經出現典型癥狀，那麼就已經在疾病發展的過程中了，所以你可能要抑制小膠質細胞。然而，在開始討論如何將這些想法用在人體之前，我們需要在動物模型中進行徹底的測試。」

參考資料

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