肝硬化腹水的治療最新指南

腹水(ascites)是失代償期肝硬化患者常見且嚴重的併發症之一，也是肝硬化自然病程進展的重要標誌。為幫助臨床醫生在肝硬化腹水及其相關併發症的診療和預防工作中做出合理決策，中華醫學會肝病學分會組織肝病、消化、感染、藥學和統計等領域的專家編寫了《肝硬化腹水及相關併發症的診療指南》。

以下為該指南中腹水的治療部分內容。

腹水的治療

1級腹水：多數患者無癥狀，伴肝硬化其它併發症少，對利尿藥物治療敏感，可門診治療，並應督促患者定期門診隨訪。臨床上根據腹水的量及伴隨疾病確定患者是否需要住院治療。

2級腹水：大多數患者有癥狀，常伴肝硬化其它併發症，需要住院治療。

3級腹水：必須住院治療。

肝硬化腹水治療的原則

1治療目標

腹水消失或基本控制，改善臨床癥狀，提高生活質量，延長生存時間。

2一線治療

①病因治療；

②合理限鹽（4-6g/天）及應用利尿藥物（螺內酯和/或

呋塞米）；

③避免應用腎毒性藥物。

3二線治療

①合理應用縮血管活性藥物和其他利尿藥物，如特利加壓素、鹽酸米多君及托伐普坦等；

②大量放腹水及補充人血白蛋白；

③經頸靜脈肝內門體靜脈分流術（TIPS）；

④停用非甾體抗炎葯（NSAIDs）及擴血管活性藥物，如血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）等。

4三線治療

①肝移植；

②腹水濃縮回輸或腎臟替代治療③腹腔α-引流泵或腹腔靜脈Denver分流。

利尿劑和其他相關藥物

利尿藥物是治療肝硬化腹水的主要方法，常用的利尿藥物種類：醛固酮拮抗劑、袢利尿劑及血管加壓素V2受體拮抗劑等。

醛固酮拮抗劑

螺內酯是臨床最廣泛應用的醛固酮拮抗劑，其次為依普利酮（eplerenon）等。

推薦螺內酯起始劑量40-80mg/天，以3-5天階梯式遞增劑量，常規用量上限為100mg/天。最大劑量不超過400mg/天。

不良反應：高鉀血症，男性乳房發育脹痛，女性月經失調，行走不協調等。

依普利酮臨床主要用於治療高血壓，缺少治療肝硬化腹水的臨床療效及安全性報道。

袢利尿劑

呋塞米（furosemide）是最常用的袢利尿劑，其他有托拉塞米（torasemide）等。

呋塞米推薦起始劑量20-40mg/天，3-5天可遞增20～40mg，呋塞米常規用量上限為80mg/天，每日最大劑量可達160mg。

不良反應：體位性低血壓、低鉀、低鈉、心律失常等。

高度選擇性血管加壓素2型受體（V2）拮抗劑

這類藥物包括托伐普坦（tolvaptan）、利伐普坦（lixivaptan）等。

托伐普坦對肝硬化腹水和/或伴低鈉血症患者、終末期肝病患者合併腹水或頑固型腹水均有較好的療效及安全性。短期（30天內）應用托伐普坦治療肝硬化腹水和/或伴低鈉血症患者安全有效，且血鈉糾正患者其生存率顯著提高。開始一般15mg/天，根據服藥後8小時、24小時的血鈉濃度與尿量調整劑量，最大劑量60mg/天，最低劑量3.75mg/天，一般連續應用不超過30天。禁忌證為低血溶量低鈉血症。

不良反應：口渴、高鈉血症、腎功能衰竭等，需密切監測血鈉及肝腎功能。

其他類利尿藥物

①噻嗪類利尿葯

氫氯噻嗪是最常用的噻嗪類利尿葯。常用量口服每次25-50mg，每日1-2次。噻嗪類利尿劑可引起糖代謝紊亂與胰島素抵抗，可增加糖尿病的發生，因此肝硬化腹水患者不建議長期應用。不良反應與呋塞米相似。

②鹽酸阿米洛利（amiloride）和氨苯喋啶

系保鉀利尿葯，與噻嗪類或袢利尿劑合用有協同作用。如果螺內酯不能耐受，可用阿米洛利替代治療，10-40mg/天。由於該葯價格較貴且療效較螺內酯差，臨床應用很少。

收縮血管活性藥物

①特利加壓素

在大量腹腔放液後給予特利加壓素（6-12mg/天）聯合人血白蛋白（1g/kg/天）可以有效預防大量放腹水後循環功能障礙及肝腎綜合征(HRS)。特利加壓素聯合人血白蛋白與單用人血白蛋白比較，1型HRS及全身炎症反應綜合症患者的腎功能有明顯改善，可用於肝硬化患者頑固型腹水和HRS的治療。

特利加壓素禁忌證為孕婦及未控制的高血壓；相對禁忌證包括缺血性心血管疾病等。

不良反應為腹部絞痛、大便次數增多、頭痛和動脈壓增高等。特利加壓素不良反應與劑量及靜脈點滴速度有關。

用法：1-2mg/次,q12h靜脈緩慢推注（至少15分鐘）或持續靜脈點滴，有治療應答反應則持續應用5-7天；如果無反應，1-2mg/次,q6h靜脈緩慢推注或持續靜脈點滴，有反應則持續應用5-7天。停葯後病情反覆，可再重複同樣劑量。如果無反應，可增加劑量，最大劑量12mg/天。

②鹽酸米多君(midodrine)為α1受體激動劑，常用於治療低血壓，可增加肝硬化頑固型腹水患者24小時尿量和鈉排泄，對非氮質血症肝硬化腹水患者有較好療效。

用法:12.5mg，一天3次，口服。國內缺乏應用鹽酸米多君經驗及數據。

血管活性藥物治療應答反應指標：①完全應答：72小時內血肌酐（SCr）降低至基線值0.3mg／dl（26.5μmol／L）以下或較用藥前下降50%以上。②部分應答：72小時內急性腎損傷(AKI)分期下降及SCr降低至≥基線值0.3mg／dl或較用藥前下降>25%。③無應答：AKI無恢復。

利尿藥物及劑量選擇

(1)1級腹水或初發腹水單獨給予螺內酯，推薦起始劑量40-80mg/天，1-2次/天口服，若療效不佳時，3-5天遞增40mg或聯合呋塞米。螺內酯常規用量上限為100mg/天，最大劑量400mg/天。呋塞米推薦起始劑量20-40mg/天，3-5天可遞增20-40mg，呋塞米常規用量上限為80mg/天，最大劑量160mg/天。

(2)2/3級腹水或複發性腹水螺內酯聯合呋塞米療效明顯高於螺內酯序貫或劑量遞增，且髙鉀血症發生率顯著降低。因此，推薦螺內酯與呋塞米起始聯合使用，初始劑量螺內酯80mg/天，呋塞米40mg/天，3-5天可遞增螺內酯與呋塞米的劑量，至達最大劑量。

(3)何時應用V2受體拮抗劑對於1級腹水患者不推薦托伐普坦，對於2/3級腹水、複發性腹水患者，當常規利尿藥物（呋塞米40mg/天，螺內酯80mg/天）治療應答差者，可應用托伐普坦。

利尿藥物相關併發症大多出現在治療1周內，因此建議在用藥3天內監測SCr、血鈉、鉀離子濃度。監測隨機尿Na/K，可評估利尿藥物的治療應答反應，如果尿Na/K>1或尿鈉排泄>50mEq/天，提示利尿藥物治療有應答反應。

利尿藥物的配伍禁忌

肝硬化腹水患者的慎用藥物包括：NSAIDs，如布洛芬、阿司匹林等，可致腎臟前列素合成從而減少腎血流灌注，增加出現急性腎衰、低鈉血症等風險，多個指南均建議這些藥物慎用於肝硬化腹水患者；ACEI和ARB類藥物可引起血壓降低，腎功能損傷；氨基糖甙類抗菌藥物單用或與氨苄西林、美洛西林、頭孢類等抗菌藥物聯用均可增加腎毒性；造影劑有可能加重腎功能異常患者腎臟損傷的風險。

利尿藥物治療應答反應評估和停葯時機

(1)利尿藥物治療應答反應的評估

利尿藥物治療應答反應（顯效、有效及無效）包括24小時尿量、下肢水腫及腹圍3個主要指標綜合評估：

①24小時尿量：顯效：較治療前增加大於1000ml；有效：較治療前增加500-1000ml；無效：較治療前增加小於500ml。

②下肢水腫：選擇雙足中水腫程度較重一側，檢查部位選擇脛骨嵴或足背。顯效：完全看不到壓痕為無水腫。有效：可見壓痕為輕度水腫；無效：明顯壓痕為重度水腫。

③腹圍：平卧以臍的位置水平繞腹一周測定腹圍。顯效：治療後腹圍減少2cm以上；有效：腹圍減少0-2cm；無效：無減少或增加。

(2)腹水治療無應答反應：①4天內體重平均下降<0.8kg/天，尿鈉排泄少於50mEq/天；或已經控制的腹水4周內複發，腹水增加至少1級；②出現難控制的利尿藥物相關併發症或不良反應。

(3)利尿藥物何時停葯

理論上肝硬化腹水患者利尿藥物需要長期維持治療，以避免腹水反覆發生，特別是ChildB/C級肝硬化患者。HRS時停用利尿藥物仍存在爭議，迄今，沒有證據支持1型HRS應用呋噻米是安全的，但它可維持足夠的尿量。

營養支持治療與限鹽

(1)合理限鹽

補鈉和限鹽一直是肝硬化腹水治療中爭論的問題。

肝硬化患者每天攝入熱量應在2000卡以上，以補充碳水化合物為主，肝硬化低蛋白血症時應補充優質蛋白質及維生素，蛋白質1～1.2g/kg/天，明顯肝性腦病時蛋白應限制0.5g/kg/天內，補給的營養成份可參考相關指南。肝硬化病人夜間加餐３個月，多數患者血清白蛋白水平和氮平衡可恢復正常。

(2)低鈉血症及處理

絕大多數肝硬化腹水患者不必要限水，但如果血鈉<125mmol/L時應該適當的限水。

肝硬化腹水患者如有重度的低鈉血症（血鈉<110mmol/L）或出現低鈉性腦病，可適當靜脈補充3-5%NaCI溶液50-100ml。托伐普坦能夠糾正低鈉血症。在使用托伐普坦過程中，應嚴密監測患者尿量、體征和電解質，24h血鈉上升不超過12mmol/L，以免加重循環負荷或導致神經系統脫髓鞘損害。

(3)人血白蛋白及新鮮血漿

人血白蛋白具有十分重要的生理功能。在肝硬化腹水，特別是頑固型腹水、HRS患者的治療中，補充人血白蛋白對於改善肝硬化患者預後及提高利尿藥物、抗菌藥物的治療效果都十分重要。

國外指南建議，每放1000ml腹水，補充6-8g白蛋白，可以防治大量放腹水後循環功能障礙，提高生存率。

我國肝硬化住院患者多數病情較重，對於一次性放腹水不超過5L或伴SBP患者，補充人血白蛋白劑量缺乏臨床循證醫學的依據，專家意見仍不統一，值得進一步研究。

腹腔穿刺放液

腹腔穿刺放腹水仍然是頑固型腹水的有效治療方法，也是快速、有效緩解患者腹脹的方法。大量腹腔穿刺放液後的常見併發症是低血容量、腎損傷及大量放腹水後循環功能障礙。

經頸靜脈肝內門體靜脈分流術(TIPS)

IPS是治療頑固性腹水的有效方法之一，可以作為需要頻繁進行腹穿放腹水或頻繁住院患者(≥3次/月)或肝移植的過渡治療。TIPS同樣可以緩解60～70％難治型肝性胸腔積液患者的癥狀。

TIPS會增加心臟前負荷，既往有心臟病的患者容易誘發心衰。因此，肝性腦病，心肺疾病、肝功能衰竭（膽紅素5.8mg/dL以上）、膿毒血症被認為是TIPS的絕對禁忌症，2012年AASLD治療指南中，還將70歲以上高齡Child-Pugh評分12分以上作為TIPS的禁忌症。

腹水超濾濃縮回輸及腎臟替代治療

(1)無細胞腹水濃縮回輸

無細胞腹水濃縮回輸（CART)也是臨床治療頑固型腹水的方法之一。CART可提高藥物治療無反應的失代償期肝硬化頑固型腹水患者的生活質量，改善部分患者的癥狀，對腎功能無明顯影響，也可作為一種有效的姑息性治療方法。大部分患者可出現發熱。

(2)腹腔α-引流泵

一種自動化腹水引流泵系統，通過腹腔隧道PleurX引流導管將腹水回輸至膀胱，可通過正常排尿來消除腹水。對惡性腹水具有一定的效果，對肝硬化頑固型腹水患者的應用經驗較少。

(3)腹腔-靜脈分流

與內科治療比較，腹腔靜脈分流併發症多、生存期無延長，臨床不推薦使用。

(4)腎臟替代治療

肝移植

對於ChildC級肝硬化合併頑固型腹水患者應優先考慮肝移植。肝移植前儘可能控制急慢性腎損傷及感染，在等待肝移植的患者中，對血管活性藥物治療有反應者，有可能延緩進行肝移植的時間。

病因治療與隨訪

引起肝硬化腹水的病因包括病毒、酒精、膽汁淤積、免疫、遺傳代謝、藥物及寄生蟲等，

應重視對原發疾病的治療。對可進行病因治療的肝硬化要積極進行病因治療，病因治療可減輕肝纖維化，降低門靜脈壓力，阻止或逆轉肝纖維化、肝硬化的進展。

病情穩定的肝硬化合併腹水患者每3個月複查生化、血常規、凝血功能、甲胎蛋白及腹部超聲等。每12個月複查胃鏡以了解有無食管靜脈曲張及程度。對失代償期肝硬化患者需制定長期、甚至是終身的臨床管理方案。

預後

腹水出現較為迅速，常有明顯誘因，預後較好。如與門靜脈高壓有關，則對治療反應較好。腹水發生的原因如為肝衰竭所致，臨床表現黃疸及肝性腦病，預後差。出現腎功能衰竭，少尿或氮質血症，3個月病死率為50%～70%。失代償期肝硬化是肝癌發生的極高危人群。

摘自： 中華醫學會肝病學分會.肝硬化腹水及相關併發症的診療指南.臨床肝膽病雜誌 2017,33(10):158-174.

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