家族史與外顯率
攜帶相同致病性突變的家系成員往往會有不同表型，例如攜帶BRCA1致病性突變的人群，有的外顯為患乳腺癌，有的外顯為患卵巢癌，還有一些人雖然是攜帶者卻終身未發病。之所以產生如此差異是因為遺傳性腫瘤具有特定的外顯率和表現度。簡單來說，是否患癌是外顯率的表現，患癌時不同的癌症類型則是其表現度的變異。基於多個家系研究得出的數據顯示，BRCA1攜帶者至50歲時患乳腺癌的風險為51%，70歲時高達87%，遠遠高於普通人群1.9%和7.3%的概率。而基於不同基因變異評估的發病風險也有差異，這將直接影響臨床醫生對於護理方案的選擇。由此可見將多因panel檢測納入臨床診斷時需準確評估腫瘤易感基因的外顯率，這是腫瘤遺傳諮詢的核心內容，也是臨床護理決策的重要依據。本文針對遺傳性腫瘤中家族史信息對評估外顯率的影響作詳細介紹。
外顯是一個「質」的概念，表現為是否患病（癌），如果已經患病（癌）即表示已外顯。而外顯率是一個群體概念，表示在特定環境條件下某一基因型個體表現出相應表型的百分比。遺傳性腫瘤作為非典型孟德爾遺傳病，其最大的特點是不完全外顯。遺傳性腫瘤本質上是一種基因病，是多基因變異的累積效應導致的，具有複雜的遺傳背景，二次打擊學說是其核心的理論，多數顯性遺傳的腫瘤綜合征是由於個體攜帶抑癌基因的種系突變，當細胞內發生第二次獨立的遺傳變異事件，導致等位基因功能喪失後才會發生腫瘤。事實上，大多數腫瘤的發生甚至需要更多次的打擊，若一級親屬遺傳突變基因的概率為50%，如果另一個等位基因未發生變異，則不會發生癌症，因此實際上親屬的癌症發病率往往要低於50%，這也就解釋了遺傳性腫瘤的不完全外顯。等位基因的變異需要時間的累積，因此外顯率往往是時間依賴性的，相對於散發性腫瘤來說，遺傳性腫瘤高風險成員本身遺傳了一個基因的變異，往往更容易實現等位基因的「二次打擊」，這也是為什麼遺傳性腫瘤具有發病年齡早的特徵。
實體瘤中存在1-10萬個不同的遺傳變異，通常我們將直接導致腫瘤發生的變異稱為驅動突變，包括癌基因的獲得功能突變和抑癌基因的喪失功能突變，其他變異稱為過客突變。不同的基因變異對癌症發生髮展的影響是不同的，由此也形成了不同外顯率的基因，驅動突變對腫瘤影響較大，通常表現為高外顯率。例如抑癌基因TP53主要負責控制細胞周期，啟動細胞凋亡程序並維持基因組的完整性，缺乏TP53蛋白會造成細胞內基因組的不穩定性，使惡性細胞獲得永生。
2016年nature發表了一篇針對遺傳性乳腺癌/卵巢癌易感基因突變的遺傳諮詢框架的文章，文章列出了中度外顯基因如ATM、BRAD1、CHEK2、PALB2等相對風險及五年累積風險，最後還提供了對應的管理建議。文章強調相對於BRCA1/2等高外顯率基因而言，中度外顯率基因突變帶來的癌症風險要低些，基因間差異也比較大，需要有針對性的制定臨床管理措施。這與NCCN指南管理策略相一致，例如對於BRCA1突變的女性建議在生育完或根據家族中最早確診年齡行雙側輸卵管切除術，但是對於中等外顯的ATM基因則建議根據家族史制定個體化預防篩查方案。JAMA Surgery雜誌的一項調查報告顯示，實際臨床環境下，受「安吉麗娜朱莉效應」的影響，雙側乳房切除術在無高風險的患者群體中蔓延，密歇根大學等的研究人員表示多數女性接受了不必要的乳房切除術，不僅病變乳房被切除，健康乳房也常常被切除，然而並沒有顯著提高生存率，這無疑會為患者帶來身心及經濟上的損失，這就要求臨床醫生在制定治療方案時需要明確不同基因的外顯率，並採用不同臨床管理方案，這在臨床實踐中是非常重要的一步（下圖為部分中度外顯基因的臨床管理方案）。
準確的外顯率是基於家系群體數據得出的，ACMG遺傳變異標準指南強調，相對於確診患者而言，基於無相關表型或家族史個體的致病性變異預測得到的外顯率較低；而遺傳性腫瘤家系中通常伴隨某一致病性變異在家系成員間的聚集，針對該綜合征特定基因進行的靶向檢測，其檢出率將遠高於基於正常人群的檢測。此外，同一基因的不同變異位點通常具有不同的外顯率，需要進行多家係數據關聯分析才能評估特異性發病年齡及表型，而高風險家系成員往往帶有相同的變異位點而成為理想的信息來源。
對於林奇綜合征易感基因MSH6的研究便是通過對7個子宮內膜癌的家系開展研究，7個家系分別具有不同的MSH6位點突變聚集現象，包括1401 634Z；1135 R911Z；1497 R911Z；1389 移碼變異，編碼區1066處插入TA；1064 丙氨酸插入，在編碼區1163/1164處插入CTG；1319 移碼突變，在編碼區1320/1321處缺失CAAG；1524移碼突變，在1320處插入TCAAAGGGACATAGAAA序列（加粗數字表示家系編號），通過對59例確定遺傳狀態親屬的變異信息和表型信息進行分析，確定MSH6的外顯率。下圖為該研究中MSH6突變攜帶者與非攜帶者中發現癌症與前病變的數量。
需要指出的是，外顯率是群體概念，需要對多個家系進行綜合評估和驗證。對於新發現的綜合征，其外顯率可能是基於最典型、最引人注目的家系或一個很小的病例系列進行評估的，這往往會造成外顯率評估偏高的情況。另外，隨著技術的發展，越來越多的遺傳性腫瘤綜合征相關風險因素將被發現，更多的高風險家系表型信息的累積，都將造成外顯率的波動。
安吉麗娜朱莉實現了癌症風險的量化預測，這一數據主要是基於白人女性BRCA1基因的外顯率數據，但中國人群和美國人群的變異情況是有差異的。北京大學腫瘤醫院解雲濤教授的研究團隊對8085例非連續性、未經家族史和發病年齡選擇的乳腺癌患者的研究結果顯示，9.2%的患者攜帶致病性突變，其中5.3%為BRCA1/2突變。而在1816名未經選擇的乳腺癌患者及其5549名親屬中，篩選所有攜帶BRCA1/2突變的先證者，通過比較攜帶者和非攜帶者的累積風險，發現中國人群70歲累積風險估計分別為BRCA1突變攜帶者37.9％，BRCA2突變攜帶者為36.5％；而西方女性70歲累積風險分別為60%和55%。
因此在我國要實現精準醫療的第一步是積累自己的基因變異資料庫，最快速有效的方法是累積特異性遺傳性腫瘤綜合征家系，綜合表型信息和遺傳變異數據得到準確的外顯率，實現癌症風險的量化，進而制定個體化治療方案，這離不開臨床醫生、遺傳學家、患者及其家族成員的共同努力。
參考文獻：
[1] Buttin BM,et al.Penntrance andexpressivity of MSH6 germlling mutations in seven kindreds not ascertained byfamily history.Am J Hum Genet.2004 Jun;744(6):1262-9.
[2] Tung N et al. Counselling framework formoderatepenetrance cancer-susceptibility mutations.Nat Rev ClinOncol.2019,Sep;13(9):581-8.
[3]《腫瘤遺傳諮詢》人民衛生出版社，2016.6
[4]《醫學遺傳學》人民衛生出版社，2010.7
[5] Yao L, Sun J, Zhang J, He Y, Ouyang T,Li J, Wang T, Fan Z, Fan T, Lin B, Xie Y*. Breast cancer risk in Chinese womenwith BRCA1 or BRCA2 mutations. Breast Cancer Res Treat. 2016;156(3):441-5.
[6] Richards S et al.Standards andguidelines for the interpretation of sequence variants:a joint consensusrecommendation of the American college of Medical Genetics and Genomics and theAssociation for Molecular Pathology.Genet Med.2015 May;17(5):405-24.
歡迎您關注家樹醫療微信公眾號，長按下方二維碼加關注
本文系家樹醫療原創，歡迎個人轉發分享。
其他任何媒體，網站如需轉載，請在公眾號留言獲得授權。
TAG:家樹醫療 |