《自然》子刊：你胖，或是因為巨噬細胞把神經釋放的燃脂信號都「吃」了！堵住它的「嘴」，兩周可減重30%，還不反彈｜科學大發現

真的不是奇點君針對各位胖子們！

只是目前全球肥胖問題的確太嚴重了，所以才會有這麼多的科學家致力於肥胖的研究。這不，前幾天奇點君剛推送了一款「減肥神葯」，兩周可以減重25%。現在科學家又找到了一種兩周減重30%的方法。

為了更好的理解這一方法，我們需要首先簡單的了解一下去甲腎上腺素（NE），這是哺乳動物交感神經分泌的一種常見的神經遞質，交感神經可以通過分泌這一神經遞質來促進脂肪的分解以及白色脂肪組織像棕色脂肪組織的轉化（1）。

機體交感神經（紅色）激活通過釋放去甲腎上腺素促進脂肪分解（黃色）

而就在昨天，來自葡萄牙Gulbenkian de Ciência研究所的Ana I Domingos博士領導的研究團隊，首次在小鼠以及人類的交感神經周圍發現了一類新的巨噬細胞，交感神經相關巨噬細胞（SAM）。這種細胞可以特異性將交感神經分泌的用於促進脂肪代謝的去甲腎上腺素「吃掉」，從而誘發機體脂肪代謝障礙與肥胖。同時，Domingos博士通過抑制SAM吞噬去甲腎上腺素，成功地使小鼠的體重在兩周時間裡減少30%，而且不會反彈。這一發現發表在《自然醫學》雜誌上（2）。

Domingos博士

肥胖與巨噬細胞的關係其實相當密切。早在2003年，就有學者發現，脂肪組織中的巨噬細胞可以通過誘導慢性炎症促進肥胖的發生（3）。而2015年的時候，Domingos博士發現，正常情況下，機體內的瘦素會刺激交感神經分泌去甲腎上腺素來促進脂肪的分解，而肥胖患者出現的脂肪代謝障礙主要是由於這一機制被打破了（1）。同時，Domingos博士認為，這一機制的打破很有可能也是巨噬細胞在搗亂。然而，當時他們並沒有弄清楚巨噬細胞如何影響去甲腎上腺素對脂肪代謝的調節。

但是這一發現引發了其他眾多肥胖研究者們極大的興趣。隨後，他們便對脂肪組織中的巨噬細胞（ATM）進行了系統的研究，試圖弄清楚其中的聯繫，但最終卻都以失敗告終（4,5）。直到現在，Domingos博士發現，原來一直以來他們都搞錯了研究對象。

在通過雙光子共聚焦顯微鏡對小鼠ATM進行觀察的過程中，Domingos博士意外的發現，相比於吞噬活性較低的脂肪組織相關巨噬細胞（ATM），在與脂肪組織相連的交感神經周圍存在著一種被顯著活化的巨噬細胞，交感神經相關巨噬細胞（SAM）。SAM顯示出了強烈的吞噬活性以及豐富的偽足。這意味著，與去甲腎上腺素相關的脂肪代謝障礙很有可能與這種巨噬細胞密切相關。

顯微鏡下的脂肪組織（藍色）交感神經（紅色）以及交感神經相關巨噬細胞（綠色）

通過對SAM進行轉錄組分析，Domingos博士發現，這是一類全新的巨噬細胞。這類細胞主要表達與突觸信號傳遞、細胞粘附以及神經元發育有關的基因。而且最重要的是，Domingos博士發現，SAM表面存在著一種其他所有巨噬細胞都沒有的受體，SLC6A2的受體。這種受體的存在，使SAM可以特異性的與去甲腎上腺素結合，將去甲腎上腺素「吃掉」，隨後通過細胞內的單胺氧化酶將去甲腎上腺素降解掉。

不僅如此，在實驗過程中Domingos博士還證明了，與正常小鼠相比，肥胖小鼠體內交感神經周圍的SAM數量以及活性顯著增加。這意味著，肥胖小鼠的脂肪分解障礙，的確是由於SAM的大量募集導致交感神經分泌的去甲腎上腺素被大量吞噬降解導致的。

增加瘦素的食物

那麼我們如果抑制小鼠的SAM吞噬去甲腎上腺素，是不是可以促進脂肪代謝逆轉肥胖呢？

通過敲除小鼠體內的SLC6A2基因，Domingos博士發現，在正常飲食的情況下飼養肥胖小鼠，使小鼠的體重在2周內降低了30%，同時在隨後的16周內，就算給予小鼠不限量的食物，小鼠的體重也不會反彈。表明，針對SAM是一種非常有效的減肥方案。

此外，通過對從9位志願者進行組織活檢，Domingos博士還證明了，在人體交感神經周圍同樣存在著大量表達SLC6A2受體的SAM。這意味著，SAM降解去甲腎上腺素導致脂肪代謝障礙的分子機制同樣存在於人體內。

總的來說，Domingos博士的研究表明，肥胖患者的脂肪代謝障礙是由自身SAM的數量與活性增強，使去甲腎上腺素分泌減少導致的。同時，由於抑制SAM吞噬去甲腎上腺素的功能具有良好的減肥效果。這也意味著SAM是日後減肥治療藥物研發的重要靶點。

除此外，Domingos博士還提出了一個有趣的假說。Domingos博士認為，SAM的問題，很有可能是人類對進化過程的不適應。因為在以前，由於生產水平落後，很長一段時間裡，人類食物的攝入往往都不足，此時SAM的出現可以幫助我們減少脂肪消耗，維持正常的機體脂肪代謝功能。而在當今社會，由於生產水平的大幅進展，我們所攝入的營養物質早已超過機體所必須的能量，而此時，SAM反而阻礙了正常的機體代謝。

參考資料：

1.Zeng W, Pirzgalska R M, Pereira M M A, et al. Sympathetic neuro-adipose connections mediate leptin-driven lipolysis[J]. Cell, 2015, 163(1): 84-94.

2.http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4422.html?foxtrotcallback=true

3.Xu H, Barnes G T, Yang Q, et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance[J]. Journal of clinical investigation, 2003, 112(12): 1821.

4.Fischer K, Ruiz H H, Jhun K, et al. Alternatively activated macrophages do not synthesize catecholamines or contribute to adipose tissue adaptive thermogenesis[J]. Nature medicine, 2017, 23(5): 623-630.

5.Spadaro O, Camell C D, Bosurgi L, et al. IGF1 Shapes Macrophage Activation in Response to Immunometabolic Challenge[J]. Cell Reports, 2017, 19(2): 225-234.

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