指南解讀│2016版《歐洲臨床微生物和感染病學會急性細菌性腦膜炎診治指南》解讀

摘要

細菌性腦膜炎是指細菌感染所致軟腦膜炎症，炎症也可累及到大腦皮質和其他部位腦實質。在社區自發獲得者稱為社區獲得性細菌性腦膜炎，儘管目前在社區獲得性細菌性腦膜炎診斷及疫苗接種方面取得了很大進展，但仍是全世界範圍內值得關注的重要感染性疾病。文章對2016年新版《歐洲臨床微生物和感染病學會（ESCMID）急性細菌性腦膜炎診治指南》作了詳細解讀，主要內容包括細菌性腦膜炎流行病學和病原學特點、臨床特徵對於診斷準確性判斷的問題、如何合理選擇抗生素及治療療程、地塞米松治療時機和方法、併發症的處理以及隨訪管理。旨在提高細菌性腦膜炎診斷流程準確性，指導臨床醫生合理規範用藥，最大程度改善患兒預後。

關鍵詞

細菌性腦膜炎；指南；兒童

細菌性腦膜炎是嚴重中樞神經系統感染性疾病之一，致殘率和致死率高。隨著疫苗逐漸普及，目前流行病學和病原體特點均發生了改變，治療策略也隨之發生了很大變化。最近，《Clin Microbiol Infect》雜誌發表了《歐洲臨床微生物和感染病學會急性細菌性腦膜炎診治指南》（ESCMID guideline：Diagnosis and treatment of acute bacterial meningitis，以下簡稱《指南》）［1］。歐洲臨床微生物和感染病學會（European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases，ESCMID）圍繞10個關鍵性問題制定了2016版《指南》，主要內容包括細菌性腦膜炎流行病學和病原學特點、臨床特徵對於診斷準確性判斷的問題、如何合理選擇抗生素及治療療程、地塞米松治療時機和方法、併發症的處理，以及隨訪管理。將臨床證據按質量高低分為1～3級3個級別，將指導臨床實踐的推薦意見按強弱分為A～D 4個等級，以便於臨床醫生根據實際情況參考診治意見［1］。《指南》涉及人群包括新生兒、兒童、成人免疫力低下患者。現將《指南》中有關兒童細菌性腦膜炎相關內容進行解讀。

1 關鍵問題：特定人群（新生兒、兒童、免疫力低下患者）患社區獲得性細菌性腦膜炎的病原體特點變化

新生兒細菌性腦膜炎最常見的病原體是無乳鏈球菌和大腸埃希菌，約佔所有病例數的2/3（證據級別2級）。於生後1周內發病的新生兒，感染途徑主要是通過產道垂直傳播。而生後第2～6周內起病者，感染途徑多來自院內感染或水平傳播［2］。

既往認為，B型流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌是兒童期細菌性腦膜炎最主要的3種致病菌［3］。20世紀90年代針對流感嗜血桿菌疫苗接種普及後，由流感嗜血桿菌引起的細菌型腦膜炎已很少見。隨著流感嗜血桿菌疫苗和腦膜炎奈瑟菌C群疫苗接種普及，此2種病原體導致的腦膜炎病例數明顯下降。目前認為，兒童期（新生兒除外）細菌性腦膜炎最常見的病原體是腦膜炎奈瑟菌和肺炎鏈球菌（證據級別2級）。

獲得性免疫缺陷導致的疾病（如癌症、糖尿病、乙醇中毒、HIV感染）、遺傳性疾病（如低丙種球蛋白貧血、晚期補體成分缺乏）或醫源性因素（如使用免疫抑製藥物或脾切除術後）都會增加細菌性腦膜炎的風險［3］。但不同病原體侵犯的易感人群分布有所差異。脾切除術後或脾功能減退狀態、慢性腎臟或肝臟疾病、HIV感染、乙醇中毒、低丙種球蛋白血症、糖尿病和使用免疫抑製藥物患者，肺炎鏈球菌性腦膜炎的發病率會明顯增加。而補體系統缺陷患者感染腦膜炎奈瑟菌性腦膜炎風險明顯增加［4］。與流感嗜血桿菌腦膜炎感染相關的疾病具體包括糖尿病、乙醇中毒、脾切除術、多發性骨髓瘤、免疫缺陷如低丙種球蛋白血症［3］。李斯特菌腦膜炎更常見於年齡＞60歲的老年患者和那些獲得性免疫缺陷病患者， 如糖尿病、 癌症和使用免疫抑製藥物者［5］。

2 關鍵問題：社區獲得性細菌性腦膜炎的臨床特點及診斷準確性現狀

新生兒細菌性腦膜炎臨床特點具有非特異性，多表現為易激惹、進食差、呼吸困難、皮膚蒼白或花斑紋、高血壓或低血壓等，約有25%的病例誤診為膿毒性休克（證據級別2級）。其中呼吸困難為常見的新生兒細菌性腦膜炎初始癥狀之一，而發熱（6%～39%）和癲癇發作（9%～34%）比較少見，其中癲癇發作主要多見於無乳鏈球菌腦膜炎患兒［6］。生後24 h內發生的新生兒無乳鏈球菌腦膜炎初始癥狀中，以神經系統起病的比例僅為63%，主要是呼吸系統癥狀（72%），其次為心血管系統癥狀（69%）［7］。因此，通過臨床特徵來評估新生兒細菌性腦膜炎診斷的準確性較低， 容易出現誤診漏診， 需要行腰椎穿刺腦脊液（CSF）檢查進一步明確診斷。

細菌性腦膜炎患兒最常見的臨床特徵是發熱、頭痛、頸項強直和嘔吐，臨床體征無特異性（證據級別2級）。通常以發熱、寒戰、嘔吐、畏光和嚴重頭痛起病。年長兒比年幼兒臨床特徵更典型，年齡越小，頭痛、畏光、嘔吐、頸項強直癥狀和體征越不明顯。有報道頭痛癥狀在1歲兒童所佔比例僅為2%～9%，而5歲以上的兒童達到75%［8］。發熱是兒童期細菌性腦膜炎最常見的癥狀，發生率為92%～93%。其次是嘔吐癥狀，發生率為55%～67%。癲癇發作佔10%～56%。意識狀態改變見於13%～56%患兒。此外，一些特殊癥狀或體征可能提示特定病原菌感染，如皮膚瘀點、紫癜樣皮疹，通常是腦膜炎奈瑟菌感染的徵象，而肺炎鏈球菌性腦膜炎皮疹相對少見。臨床體征對診斷準確性的判斷亦有所不同，有研究顯示，頸項強直的診斷敏感度為51%、Kernig征為53%、Brudzinski征為66%［8］。因此，不能依靠特殊體征做出細菌性腦膜炎的診斷（證據級別2級）。

3 關鍵問題：細菌性腦膜炎診斷流程的敏感性；CSF和血清實驗室指標對診斷細菌性腦膜炎的證據級別和推薦等級

見表1。ESCMID共檢索出311篇關於細菌性腦膜炎診斷和鑒別診斷相關文獻，發現沒有一種現有診斷流程的敏感度可達100%，提示按現有流程進行細菌性腦膜炎的診斷，有可能出現漏診（證據級別2級）。預測模型都只是區分病毒性和細菌性腦膜炎，均有局限性，而在臨床實踐中，有許多其他病因需要考慮。此外，這些診斷策略演算法限定某些被研究群體，不包括某些特定群體，例如新生兒，進一步限制其在臨床實踐中應用。同時依據流程進行診斷雖有助於指導急性細菌性腦膜炎疑似病例的管理，但當考慮是否啟動經驗性抗菌藥物治療及輔助治療時，臨床判斷仍是關鍵（推薦等級C級）［9］。

細菌性腦膜炎的診斷需要通過CSF檢查來證實。CSF培養陽性結果對於明確病原體有重要意義，並且體外葯敏試驗可更好地指導最佳抗生素的選擇。當CSF培養陰性時，革蘭染色、乳膠凝集、免疫層析抗原測試和PCR檢測可提供額外的信息。如果沒有CSF檢查，血清炎症指標對診斷可能提供支持性依據［3］。有個別研究評估了CSF趨化因子、細胞因子、補體和代謝物水平測定對診斷細菌性腦膜炎的診斷價值。這些指標相對於常規標準診斷指標而言，可重複性差，則不能應用於臨床。

4 關鍵問題：細菌性腦膜炎患兒腰椎穿刺術的時機和風險評估

腰椎穿刺術（腰穿）對於細菌性腦膜炎的診斷至關重要，不僅能夠明確診斷而且可以明確致病菌，從而合理選用敏感抗生素。但腰穿之前，需了解是否存在禁忌證，如佔位性病變患者腰穿後發生腦疝的風險增高［9］。指導委員會達成共識：在兒童（除新生兒外）腰穿前進行顱腦計算機斷層掃描（CT）檢查的適應證應同成人。對於新生兒，目前還沒有數據指導腰穿前的輔助檢查應用。但如果在頭顱影像學檢查後行腰穿，又會延遲抗生素治療，因此，需通過臨床特徵識別佔位性病變高危患者（證據級別3級）。

強烈推薦（推薦等級A級）：（1）對於下列患者，在腰穿以前必須進行頭顱影像學檢查：有局灶性神經功能損害（排除腦神經麻痹）；新發的癲癇發作；嚴重意識障礙（Glasgow昏迷評分＜10分）；嚴重免疫低下狀態，如接受器官移植受體或人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者。對於缺乏上述特徵者，不建議在腰穿之前進行頭顱影像學檢查。（2）抗生素治療的時機對細菌性腦膜炎結局有很大影響，通常延遲治療原因之一是由於腰穿前行頭顱影像學檢查。強烈建議啟動抗菌藥物治療前時間不應超過1 h，必須在臨床懷疑該診斷時立即開始經驗性治療，即使尚未明確診斷。

5 關鍵問題：如何確定最佳的抗菌藥物治療及療程

5.1經驗性抗生素治療經驗性抗生素的選擇治療取決於年齡和該地區肺炎鏈球菌對青黴素和第三代頭孢菌素的敏感性（見表2）。由於新生兒感染的病原體分布與兒童有別， 所採用的經驗性抗生素治療策略是不同的。當出現對肺炎鏈球菌敏感性下降時，經驗性治療應包括萬古黴素或利福平。但是， 一些專家建議使用頭孢曲松或頭孢噻肟作為經驗治療而不是萬古黴素或利福平， 除非有對第三代頭孢菌素耐葯的依據［最小抑菌濃度（MIC）＞2 mg/L］。

5.2致病菌明確後的抗生素選擇和治療療程通過培養確定致病菌及葯敏試驗後，可以指導醫生選擇最佳的抗生素治療（見表3）。

5.2.1肺炎鏈球菌儘管耐葯率在不同國家之間有些差別，但目前肺炎鏈球菌（streptococcus pneumoniae）對青黴素和第三代頭孢菌素的敏感性下降是歐洲國家都面臨的一個日益嚴重的問題［10］。所以，當明確肺炎鏈球菌感染後，在葯敏結果未出來之前，經驗性治療應結合當地耐葯率情況而定，建議在第三代頭孢菌素基礎上，添加萬古黴素或利福賓士療是對藥物敏感性下降肺炎鏈球菌腦膜炎的最佳方案，建議治療療程為10～14 d［9-10］。

5.2.2腦膜炎奈瑟菌在過去幾十年中，有一定比例的腦膜炎球菌性腦膜炎患者中腦膜炎球菌菌株中對青黴素敏感性下降［11］。因此，對於疑似腦膜炎球菌性感染的細菌性腦膜炎患者，基於局部流行病學對青黴素耐葯情況，在葯敏試驗結果出來前，第三代頭孢菌素應作為首選治療。建議治療療程為7 d［3，9-10］。

5.2.3李斯特菌感染性單核細胞增生症李斯特菌感染性單核細胞增生症腦膜炎的標準治療包括阿莫西林、氨苄青黴素或青黴素G ［12］。慶大黴素添加治療可作為李斯特菌感染性腦膜炎治療方法，然而對於有腎功能衰竭者需謹慎。沒有研究評估李斯特菌感染性單核細胞增生症腦膜炎治療療程，建議21 d或更長時間。

5.2.4金黃色葡萄球菌對於金黃色葡萄球菌性腦膜炎，治療推薦氟氯西林、萘夫西林、苯唑西林，或者聯合磷黴素或利福平［3］。萬古黴素推薦用於耐甲氧西林的葡萄球菌腦膜炎。利奈唑胺可作為在萬古黴素耐葯（MIC＞2.0 mg/L）或有萬古黴素禁忌證者選用。甲氧苄啶、磺胺甲惡唑或達托黴素只用於挽救治療選擇，雖然只有少數病例報道支持其在葡萄球菌性腦膜炎中的應用。利福平和磷黴素不能作為單葯治療，這樣可以避免耐藥性的產生。雖然目前沒有葡萄球菌性腦膜炎中的治療療程對比研究，建議治療療程至少14 d。如果葡萄球菌被確定為腦膜炎致病菌，則應考慮其他感染部位，如心內膜炎或脊髓硬膜外膿腫，這需要外科手術干預，並延長抗生素治療時間［13］。

5.2.5CSF培養陰性患者對於CSF常規檢查提示細菌性腦膜炎而在CSF培養和其他檢測（例如PCR法）結果陰性， 並且沒有其他病原體檢出依據（如血培養、 皮膚瘀斑培養）， 建議治療療程至少2周。

6 關鍵問題：地塞米松在細菌性腦膜炎治療時機、方法和注意事項

多項隨機對照研究（RCT）證明，皮質類固醇對於炎性反應有免疫調節作用，並將其作為治療策略之一［14］。Cochrane薈萃分析中顯示， 雖然皮質類固醇不能降低總體病死率，但可減少耳聾和神經系統後遺症的發生（證據級別1級）。有數據支持在醫療保健水平較高的國家採用皮質類固醇治療是獲益的（新生兒除外）。而在低收入國家輔助使用皮質類固醇並未產生有利作用（證據級別1級）。目前僅有1個RCT研究是關於皮質類固醇在新生兒細菌性腦膜炎的應用，結果顯示皮質類固醇治療有效，但樣本量小，研究對象有局限性，因此，目前不推薦新生兒細菌性腦膜炎使用地塞米松治療（證據級別1級）［15］。

關於地塞米松治療的時機問題，目前規模最大的RCT研究結果顯示，在首劑抗生素治療之前或同時使用地塞米松，可以防止抗生素溶菌作用導致的炎性反應［16］，但抗生素使用之後再使用地塞米松治療的時機，目前還沒有大樣本數據。因此，指南建議地塞米松治療時機可延遲到首劑抗生素治療後4 h內（證據級別3級）。

地塞米松輔助治療對於不同致病菌導致細菌性腦膜炎預後影響有差異。Cochrane薈萃分析提示，輔助應用地塞米松可降低肺炎鏈球菌性腦膜炎患兒病死率，同時能有效減少所有病原體引起細菌性腦膜炎並發的耳聾和神經系統後遺症［14］。《指南》認為，如果發現患者沒有發生細菌性腦膜炎或確定的致病菌並非流感嗜血桿菌或肺炎鏈球菌，應停止地塞米松治療（證據級別3級）。

關於地塞米松在細菌性腦膜炎使用推薦意見如下： （1）強烈推薦高收入國家使用地塞米松輔助治療急性細菌性腦膜炎，兒童推薦劑量為每次0.15 mg/kg，每6 h 1次，療程為4 d（推薦等級A級）；（2）強烈推薦在首劑抗菌藥物治療同時給予地塞米松治療（推薦等級A級），最遲可延至首劑抗菌藥物治療後4 h內使用（推薦等級C級）；（3）如果診斷髮現並非為細菌性腦膜炎，或確定的致病菌並非流感嗜血桿菌或肺炎鏈球菌，建議停止地塞米松治療（推薦等級B級）。

7 關鍵問題：其他輔助治療（如甘油、甘露醇、對乙醯氨基酚、低溫治療、抗癲癇藥物治療等）對細菌性腦膜炎的推薦意見

滲透劑（甘油、甘露醇和高滲鹽水）傳統上認為用於神經系統疾病治療可以降低顱內壓。有研究認為， 患兒採用甘油可能存在有利作用， 但也尚未獲得有說服力的證據，因此，對兒童不推薦使用（證據級別1級）。對於常規使用甘露醇及高滲鹽水治療細菌性腦膜炎患者，也因無大樣本研究證據，須進一步評估再得出最終結論及做出推薦（證據級別3級）。

低溫治療雖作為神經保護治療手段已在嚴重神經創傷和缺氧性腦病中廣泛研究，得出了不同的結論。但有RCT研究發現，低溫治療會導致細菌性腦膜炎患者病死率更高（證據級別1級）［17］。因此，低溫治療不建議在細菌性腦膜炎中應用。

對乙醯氨基酚可以減輕炎性反應， 改善發熱癥狀。在對菌血症患者的研究數據表明，對乙醯氨基酚的應用可以改善預後， 而對細菌性腦膜炎患者的研究中並未得出類似結論［18］。ESCMID共檢索19篇相關文章， 其中有兩篇RCT研究［19-20］均是將對乙醯氨基酚作為二次干預因子設計， 沒有觀察到有益的效果， 並不能改善結局（證據級別1級）。

抗癲癇藥物治療可作為繼發性癲癇發作的對症處理，但沒有RCT研究評估在沒有癲癇發作情況下細菌性腦膜炎患者應用抗癲癇治療的標準。

因此，不推薦常規使用甘露醇、對乙醯氨基酚、抗癲癇葯或高滲鹽水進行輔助治療，細菌性腦膜炎禁忌使用低溫處理和甘油（推薦等級D級）。此外，不推薦採用免疫球蛋白、肝素和活化的蛋白C進行輔助治療（推薦等級D級）。

8 關鍵問題：家庭接觸者接受預防性治療是否能減少病原體攜帶或繼發疾病；社區獲得性（肺炎鏈球菌）腦膜炎是否可以接種疫苗

密切接觸腦膜炎球菌腦膜炎患者後患病風險增加400～800倍，其中家庭密切接觸者的風險最高。研究表明頭孢曲松、利福平和環丙沙星是最有效的預防藥物，並且能徹底根除鼻咽部腦膜炎奈瑟球菌感染［21］。因此，對流行性腦脊髓膜炎的家庭接觸者和其他密切接觸者接受預防性治療，可防止出現繼發感染病例，並可避免腦膜炎球菌攜帶傳染（證據級別1級，推薦等級A級）。確定密切接觸者24 h內就應該啟動預防性治療，對患兒可選藥物包括：（1）利福平：年齡＜3個月嬰兒，每次5 mg/kg，每日2次口服；年齡3個月至＜12歲，每次10 mg/kg，每日2次口服（最大劑量600 mg）；年齡≥12歲按照每次600 mg，每日2次口服；療程為2 d。（2）頭孢曲松：用法為每次125 mg，肌肉注射，療程1次。

肺炎鏈球菌性腦膜炎複發風險為1%～5%。複發風險因素包括：創傷或手術後CSF滲漏，脾切除術後免疫低下或低丙種球蛋白血症等 ［22］。《指南》建議，所有肺炎鏈球菌性腦膜炎患者需接種疫苗。出現CSF滲漏者除接受肺炎鏈球菌疫苗，可考慮同時接種流感嗜血桿菌和腦膜炎球菌疫苗（證據級別3級，推薦等級B級）。

9 關鍵問題：社區獲得性細菌性腦膜炎會有哪些併發症；當發生併發症時需要做什麼輔助檢查；如何處理

細菌性腦膜炎可能出現神經系統和全身性併發症，臨床表現複雜。患兒可能出現精神差、局灶性神經功能缺損癥狀、血流動力學不穩定或呼吸功能不全等（證據級別2級）。併發症發生率因年齡和致病菌而異。新生兒細菌性腦膜炎常見併發症依次是抽搐（15%～34%）、腦積水（5%～6%）和膿毒症（2%）。

疑似神經系統併發症患兒需行頭顱CT或磁共振成像（MRI，因其高解析度作為首選，但CT檢查更快捷方便）、反覆腰穿和腦電圖檢查。然而，反覆腰穿不一定有良好獲益，因此不提倡把反覆腰穿作為常規。當頭顱影像學檢查發現腦積水或佔位性病變如硬膜下積液、腦膿腫或顱內出血時，採取必要的神經外科干預手段可預防腦疝發生，有時可以切除病灶。大多數阻塞性腦積水患兒需行側腦室引流術。對於意識清楚的交通性腦積水患兒臨床病情易於觀察掌控，可考慮重複腰穿或外置側腦室引流管，但並不是必要的治療手段。

細菌性腦膜炎中亦會發生腦血管併發症， 包括腦梗死、 蛛網膜下腔出血、 顱內出血和靜脈竇血栓形成。顱內出血的發生與使用抗凝藥物有關，因此，在細菌性腦膜炎患兒中這些藥物要盡量避免使用。

10 關鍵問題：社區獲得性細菌性腦膜炎患兒隨訪管理（如耳聾檢測、神經心理學評估）

細菌性腦膜炎最常見的嚴重後遺症包括耳聾（34%）、 癲癇發作（13%）、 運動功能缺失（12%）、認知缺陷（9%）、 腦積水（7%）和視力喪失（6%）， 且1/5患兒可以同時合併多個後遺症（證據級別2級）［17］。因此，對細菌性腦膜炎患者要及時進行聽力篩查（證據級別2級）。首先入院時就先進行聽力評估，兒童可採用耳聲發射進行篩查，如果耳聲發射測試失敗， 則需進行腦幹聽覺誘發電位或語音音頻聽力檢查。由於耳聾可發生在腦膜炎後6～12個月，出院後也應該進行隨訪。超過30 dB的耳聾或耳聾進行性加重患者， 需要完善增強MRI、反覆聽力評估， 並建議諮詢耳鼻喉專家， 看是否需要行耳蝸植入（推薦等級A級）；如果植入延遲，耳蝸纖維化和鈣化後可能影響耳蝸植入的效果。

神經心理學檢查在細菌性腦膜炎患兒中不是常規需要的，患兒應被告知可能會出現認知功能障礙（包括注意力不集中、認知緩慢、記憶缺陷）。如果懷疑有認知缺陷，應該完成神經心理學檢查，並轉診至神經心理學專科或康復醫生處治療（推薦等級B級）。

參考文獻 (略)

（2017-02-20收稿2017-06-20修回）

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