DDP4，GLP1降糖原理

一、糖尿病概述

糖尿病是一組以胰島素分泌缺陷和/或胰島素作用不足所致高血糖為特徵的代謝紊亂。糖尿病的慢性高血糖狀態與併發症顯著相關，即眾多器官的損害、功能障礙和功能衰竭，特別是腎臟、眼、神經、心臟和血管等。超重、高血壓以及高脂血症往往與糖尿病並行存在。

Ι型糖尿病是因胰島β細胞功能衰竭所致，易發生糖尿病急性併發症，如酮症酸中毒。Ι型糖尿病的主要治療目標是通過恰當的胰島素替代治療、深入教育等來達到最佳的血糖控制水平。

II型糖尿病是一組發病機制僅部分獲知的複雜代謝紊亂。它包括不同程度的胰島β細胞功能降低、周圍組織胰島素抵抗以及肝胰高血糖素代謝異常。II型糖尿病的血糖控制隨著時間的推移，呈進行性惡化的趨勢；當飲食控制和運動療法失效後，平均每3-4年需要使用一種新的降糖藥物干預治療手段，以達到或維持良好的血糖控制。最終，即使在聯合藥物治療和/或胰島素治療情況下，仍有相當一部分病人無法達到良好的血糖控制。

糖尿病的綜合治療，不僅應該著眼於使血糖降至接近正常水平，而且

應該積極糾正代謝異常和減少心血管危險因素。糖尿病的治療原則首先是控制飲食以及加強體育鍛煉，當飲食、運動不能有效控制血糖時，則在此基礎上，用藥物干預治療，且藥物治療須個體化。

在糖尿病人中，有90–95%的患者為II型糖尿病。對於藥物品種的選擇，以及採用單葯還是復方治療方式，主要是依據疾病的嚴重程度、病人耐受性、醫師或病人的偏好和治療指南而定。

目前，市場上非胰島素類糖尿病藥物品種很多，呈現一種高競爭性的市場格局。依據不同的治療機理分為以下九種：

1、α 糖苷酶抑製劑

2、胰淀素受體激動劑類似物

3、二甲雙胍

5

4、二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑製劑

5、格列奈類藥物

6、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑

7、鈉依賴的葡萄糖轉運體-2（SGLT-2）抑製劑

8、磺脲類藥物

9、噻唑烷二酮類藥物

目前的研發熱點：二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑製劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑和鈉依賴的葡萄糖轉運體-2（SGLT-2）抑製劑，關注這些藥物的發展趨勢和優劣勢，以期對華潤醫藥的抗糖尿病藥物研發提供信息支持。對於磺脲類藥物、格列奈類藥物、α糖苷酶抑製劑、二甲雙胍等類別的藥物從發展趨勢看，市場容量呈現萎縮趨勢，因此不做過多的討論。

二、市場重要的抗糖尿病藥物

抗糖尿病藥物是市場高度競爭的藥物類別，新的抗糖尿病藥物進入市場需要比已有的藥物具備更多的優勢。醫藥公司在藥物開發時需要通過臨床試驗確認藥物的開發費用與獲得的利益比，明確開發藥物比現有的藥物具備優勢，以獲得市場准入和具備將來進入醫保的條件。

基於藥物的有效性、耐受性和安全性以及原研藥廠的市場努力，默克的DPP-IV抑製劑Januvia（sitagliptin，西他列汀）和諾和諾德的GLP-1激動劑Victoza（liraglutide，利拉魯肽）在國際主要的醫療市場（美國、英國、法國、德國、義大利、西班牙、日本，以下簡稱「西方七國」）建立了良好的市場口碑，口服藥物西他列汀和注射劑利拉魯肽是治療藥物的金標準，與這兩個藥物進行比較，可評估非胰島素抗糖尿病藥物的潛能。

1、 DPP-IV抑製劑

DPP-IV抑製劑是一類口服的2、3線抗糖尿病藥物。DPP-IV是絲氨酸蛋白酶，廣泛存在於血漿和組織中, 是體內主要促使GLP-1 和腸抑胃肽( gastric inhibitory polypeptide, GIP) 降解失活的關鍵酶，而GLP-1 和GIP能促進胰島β細胞分泌胰島素。因此, DPP-IV 抑製劑能延長血漿GLP-1 和GIP的活性，促使胰島素分泌，減少胰高血糖素分泌，從而控制血糖水平。

二甲雙胍是仿製率很高的藥物，由於其價格低、安全、耐受好、醫師熟悉，目前仍為治療糖尿病的首選葯，DPP-IV抑製劑與二甲雙胍相比，進入市場時間短，耐受性相對好，副作用相對溫和，藥效比二甲雙胍略低。在二甲雙胍不能很好控制血糖的情況下，臨床上DPP-IV抑製劑正在越來越多地取代磺脲類藥物作為二線藥物。醫師應用DPP-IV抑製劑取代磺脲類藥物作為二線藥物的原因是基於DPP-IV抑製劑良好的安全閾值以及不易導致病人的低血糖風險。DPP-IV抑製劑經常與其他的藥物合用，尤其是與二甲雙胍合用，用於單葯不能控制糖化血紅蛋白的情況。

預計DPP-IV抑製劑未來專利過期後會成為1線葯。目前，DPP-IV抑製劑尚未進入1線用藥主要是由於價格偏高，另外，缺乏長期安全性數據也是原因

之一。2022年，DPP-IV抑製劑西他列汀專利將到期，預計到時其仿製葯將與二甲雙胍分享市場。

2 、GLP-1激動劑

GLP-1是一種腸促胰島素激動劑，刺激胰島β細胞以糖依賴的方式分泌胰島素，抑制胰高血糖素分泌從而降低血糖水平。持續活化GLP-1受體可以提高胰島素分泌、β細胞增殖和再生。GLP-1受體激動劑可模擬內源性腸激素GLP-1作用。

該類藥物的主要優點是可降低患者體重，因為肥胖是II型糖尿病的主要併發症，GLP-1激動劑可以延緩腸道排空，從而提高飽腹感而抑制食慾。GLP-1激動劑的降體重作用不僅可以提高患者的生活質量，而且可以改善肥胖型II型糖尿病人的代謝異常。此外，還有一些證據顯示GLP-1激動劑具有心血管保護

作用。

最初，GLP-1受體激動劑被用於3線藥物，但是在臨床應用時經常被作為2線藥物使用，特別是針對超重、肥胖的II型糖尿病患者。GLP-1激動劑可以延緩胰島素的使用或者與胰島素共用。與DPP-IV抑製劑相比，GLP-1激動劑未來的潛能要強於DPP-IV抑製劑。目前，GLP-1激動劑的用藥頻次由每日一次延長至每周一次，市場接受度會提高。當然，目前市場上GLP-1激動劑價格相對較高，特別是對用藥花費嚴格控制的市場，其價格仍有改進空間。

GLP-1受體激動劑目前無口服劑型，在臨床上，醫師和病人對糖尿病的治療並不希望開始治療就用注射劑，因而限制了這類藥物的處方行為。隨著醫師對該類藥物認知的提高，給藥方式的改進（如採用很方便的注射筆），臨床接受程度將會提高。表2列出了目前西方七國上市的主要GLP-1激動劑。

對GLP-1激動劑的安全考量主要在於其致胰腺炎的風險。2013年，FDA和EMA宣布他們將對腸促胰島素激動劑導致病人胰腺炎提升2倍的風險以及腸促胰島素與胰腺組織的癌前病變關係展開調查。2013年7月以上兩個部門宣布認為目前所獲得的信息不能認為腸促胰島素激動劑存在安全風險。因此，在目前缺乏流行病學支持的情況下，不會影響醫師對此類藥物的處方行為。而且，由於能夠降低病人體重的藥物比較缺乏，GLP-1激動劑的使用將會繼續強勁增長。

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