每周一課︱NO.97 鄭博仁教授：循證基礎下的複發性流產診治

本期主講

鄭博仁，長庚紀念醫院基因醫學中心主任，婦產部副主任；廈門長庚醫院婦產科特聘主任，長庚醫訊發行人，長庚大學醫學院婦產科專任教授。亞太母胎醫學基金會董事長、亞太母胎醫學專家聯盟總執行長，台灣母胎醫學會理事長，中國優生科學協會婦兒臨床分會副主任委員，海峽兩岸醫藥衛生交流協會遺傳與生殖專業委員會名譽委員。英國國際婦產科雜誌(BJOG)，中華婦產科雜誌(CJOG)，婦產與遺傳雜誌等多個國內外學術期刊編輯委員。臨床專長為產前診斷、遺傳諮詢、個人化醫療、幹細胞研究、高危妊娠、產科危急重症救治。近年研究領域為產前篩檢及診斷、孕母及胎兒健康評估，幹細胞治療。主編及著作婦產科、母胎醫學、基因醫學相關書籍近五十冊，發表SCI論文超過150篇。

【本期課程摘要】

複發性流產病因複雜多樣且缺乏特異性臨床表現，在病因診斷過程中需要有針對性的進行一系列篩查，且複發性流產的部分治療措施尚存在爭議。為滿足臨床工作的需求，幫助大家有更深入的認識，今天的每周一課我們特別邀請了來自長庚紀念醫院基因醫學中心的鄭博仁教授為大家講述循證基礎下的複發性流產診治。

【課程亮點】

紐約時報曾對複發性流產這一醫療問題進行過深入報道，有複發性流產問題的夫婦往往會「病急亂投醫」，實際上他們需要的是正確的指導，情感的支持以及，假如可能，確定醫學病因的正確治療。

一、複發性流產診治的現狀不容樂觀

如今日益複雜的醫療科技可能造成各種過度醫療。例如，對於胚胎染色體異常後的正常懷孕並不需要接受治療；對於染色體異常的胚胎的治療屬於無效醫療，制約性的黃體酮、HCG調控最終造成過度醫療；對於患有APS、易栓症這類患者往往會出現疏忽醫療。對於複發性流產的診治我們應該本著無害、精準、便宜、優化、循證的醫療原則，用最少的資源獲得最大的效益。

近15年來，複發流產的循證指南有限，目前比較完整的指南有2002、2015年ACOG指南，2011年RCOG指南，2016年ESHRE，其中2011年的RCOG指南是最全也是參考性最強的一版。

二、複發性流產的風險因素及介入時機

ACOG、RCOG指南中均提出，對於複發性流產的高危因素最重要的有年齡和流產次數兩點。年齡介於20-24 的女性流產的發生率大致在12%，這一風險隨年齡增長而逐漸增高，對於大於45歲女性人群發生自然流產的概率高達75%，對於這類患者我們的指導意見應為盡量多次嘗試，流產後盡量不要間隔等待。

既往流產次數也是一個重要風險因子，首次妊娠5%-13%胚胎可能發生流產，發生一次流產後幾率升高至14%-21%，隨著流產次數的增加胚胎丟失率增加，說明隨機性染色體異常造成的胚胎丟失的可能降低，此時需要啟動病因評估機制，因此建議發生三次以上流產者需進行病因檢查與干預。

三、複發性流產主要病因及診斷思路

1. 遺傳因素

在偶發性早期自然流產中，胚胎染色體異常幾率在30%-57%，流產胚胎染色體核型分析可以指導配偶染色體核型分析，胚胎染色體異常情況可能包括：1.非整倍體，多考慮為隨機胚胎染色體異常造成；2. 不平衡性染色體移位，建議雙親染色體檢查，配偶之一為平衡性染色體移位的概率為2%-5%。若多次胚胎染色體分析結果正常，則應啟動其他病因分析。

2. 器質因素

子宮解剖結構異常包括各種子宮先天性畸形，如縱膈子宮可能引起早孕期流產，雙角子宮可能引起中孕期流產等。有研究數據顯示，複發性流產患者中子宮異常發生率可達1.8%-37.6%。

RCOG指出，子宮頸機能不全是導致中孕期流產早產的重要原因。對懷疑存在子宮解剖結構異常者可通過骨盆超聲、宮腔鏡、子宮輸卵管造影、三維超聲等手段進行檢查評估，確認畸形後可通過手術方法進行治療，包括子宮縱膈切除術：有效果，但效果未明，建議經宮頸宮腔鏡手術，開腹手術可能增加子宮破裂風險，指南推薦級別C；宮頸環扎術：效果未明，適應症為單胞胎、孕中期流產早產史、宮頸長度

3. 抗磷脂綜合症APS及遺傳性易栓症缺陷

如果連續幾次流產後進行基因及解剖結構均無問題，則應該考慮為抗磷脂綜合征或遺傳性易栓症缺陷。APS是一種非炎症性自身免疫性疾病，其診斷需符合以下兩個條件：存在瘡抗凝劑、抗心磷脂抗體、抗B2糖蛋白I型抗體等抗磷脂抗體；不良產科結局：連續三次或三次以上10周前自然流產，一次或一次以上10周以上外觀正常胎兒喪失，一次或一次以上胎盤因素導致34周前早產。

診斷後治療方案主要為小劑量阿司匹林75-100mg qd；低分子肝素40mg SC qd，可降低約54%流產率 ，指南推薦級別B。而不推薦皮質類固醇及靜脈注射免疫球蛋白IVIG，可能對兒童遠期發育產生影響，推薦級別A。

而遺傳性易栓症缺陷與中孕期流產明顯相關，其標誌物主要有factor V Leiden，凝血酶原基因突變PGM，蛋白C，蛋白S，抗凝血酶缺乏等。可用低分子肝素40mg SC qd進行治療，有文獻證明其活產率能夠從29%提高至86%。

4. 內分泌因素

對於內分泌因素是否會導致複發性流產，目前仍有爭議。大部分文獻回顧中認為有糖尿病、甲狀腺機能異常、抗甲狀腺抗體異常的女性和正常女性相比，其複發性流產發病率相同，所以，我們不能將其作為複發性流產的病因。

相比正常女性，患有多囊卵巢綜合征的女性發生胰島素抵抗的幾率較高，故睾酮指數（androgen index）可作為複發性流產的預測指標。雖然目前不應將這些內分泌因素列入病因，但我們仍可在診斷複發性流產時，針對這些因素進行治療。

5. 免疫因素

在免疫因素方面，目前爭議很大，主要血清標誌物有外周血NK細胞、配偶HLA配對、細胞因子反應等，但這些因素均與複發性流產並無明顯相關，亦無明顯預後預測價值。而最近新興的一些免疫治療方法，例如父細胞免疫療法，捐贈白細胞、絨毛細胞膜、IVIG等對複發性流產的預防並無明顯效果。

6.原因不明複發性流產

流產原因可能發生在著床前-著床-胎盤形成-母體血液循環中，其發生率約50%-75%，不建議藥物治療，推薦級別B。

鄭博仁教授提供的病例範本

鄭教授強調，循證基礎下複發性流產診治應逐步排查可能的病因，對三次或三次以上妊娠丟失建議胚胎染色體核型分析及配偶染色體核型分析，進行生育遺傳諮詢；排查解剖異常因素，必要時可進行手術治療；對於APS及易栓症造成的複發性流產建議採用阿司匹林或低分子肝素治療。

經過鄭教授的講解，相信各位婦產科醫生已經對複發性流產的診治有了全面的了解。在臨床處理中，病因的判斷並選擇恰當的方法十分重要，希望大家能夠從本次課程中學習到有益於今後臨床實踐的知識。

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