為何流感疫苗經常失敗？

專家表示，疫苗的真正目標是即便你得了流感，也不會像沒有接種那樣病得很重。

圖片來源：Michael Orrell / AP file

雖然流感病毒尚未襲擊北半球，但注射流感疫苗的季節已然到來。藥房外面的橫幅催促道：「請現在就接種流感疫苗。」不過，沒有被宣傳的是疫苗大多表現平平。最常用的流感疫苗僅能保護不超過60%的接種者。有些年份，疫苗的效力甚至降到10%。美國明尼蘇達大學流行病學家Michael Osterholm表示，考慮到嚴重的流感季節僅在美國便會導致5萬人死亡，「10%～60%的保護總比沒有的好」。然而，對於如此嚴重的公共衛生威脅來說，疫苗提供的保護嚴重不足。如今，研究人員正試圖理解為何疫苗會經常喪失效力以及如何生產效果奇好的疫苗。

他們正在質疑曾被廣泛接受的觀點：當生產商在流感季節到來前數月便開始動工並且錯誤地猜測了哪些病毒株最終將會擴散時，疫苗就會失敗。相反，研究人員意識到，即便正確的病毒株被用於生產疫苗，後者可能還是會失敗。部分原因在於其被生產出來的方式，或者個體免疫系統的特性。「這比我們此前認為的更加複雜。」Osterholm表示，「和10年前相比，我現在對於流感的了解可能更少。」

疫苗效力被誇大

流感疫苗教會人體產生對抗病毒表面蛋白——流感血凝素（HA）頭部的抗體。理想狀況下，這些抗體能預防HA黏附到細胞受體上，從而阻止感染。然而，由於HA的頭部具有高度變異性，因此疫苗生產商每年必須提出新配方。

幾十年來，研究人員認為，如果流感疫苗同正在流行的病毒株有著很好的匹配度，便會提供堅實的保護。同時，貫穿上世紀40年代到60年代的研究經常表明，流感疫苗的效力為70%～90%。不過，這些研究依賴於一種具有誤導性的方法。鑒於沒有簡單的方法探測血液中的病毒，研究人員會測量抗體水平並尋找感染後出現的高峰。隨後，上世紀90年代，靈敏的聚合酶鏈反應測試使研究人員得以真正測量病毒水平。他們由此講述了一個不同的故事。事實證明，一些人在接觸病毒後並未出現大的抗體高峰，並因此被認為接種疫苗成功。但實際上，他們表現出病毒水平的突升，而這預示著感染。較早之前的評估誇大了疫苗效力。更重要的是，即便疫苗和正在流行的病毒株看上去非常匹配，它的效力有時也很低。肯定有其他事情正在發生。

在疫苗被生產出來後，正在流行的病毒株繼續發生突變，由此導致的「逃逸變異株」通常被認為是疫苗失敗的原因。不過，密西根大學公共衛生學院流行病學家Arnold Monto對逃逸變異株發揮了重要作用表示懷疑。在不久前發表於bioRxiv的預印本中，Monto團隊報告了在5個流感季節從人體中收集的249個病毒樣本的DNA測序結果。不出所料，他們發現了大量的HA突變，但大多數令病毒的毒性減弱，使其喪失了在人類之間傳播的能力。為此，Monto提出，能夠存活的逃逸變異株是如此罕見，以至於無法解釋年復一年見到的疫苗失敗現象。

改良現有疫苗的方法

相反，加拿大溫哥華卑詩疾病控制中心流行病學家Danuta Skowronski將疫苗失敗歸咎於疫苗株本身的突變。最常見的流感疫苗含有「滅活病毒」，而製造商會在雞蛋中生長它們。正如Skowronski團隊在2014年首次報告的，病毒在雞蛋中生長時會發生突變，從而導致疫苗無法阻擋正在流行的病毒株。

「我認為，這些突變發揮了重要作用。」賓夕法尼亞大學病毒免疫學家Scott Hensley表示。他掌握的初步證據顯示，適應了雞蛋的突變是2016～2017流感季節使用的疫苗保護效力變弱的背後原因。Hensley還指出了另一團隊近期開展的研究：將在雞蛋中生長的疫苗同含有轉基因HA且迴避了突變問題的疫苗進行比對。基因工程疫苗提供了更加堅實的保護。Hensley認為，這提供了一種改善現有疫苗的方法。「15年後，如果我們的流感疫苗還是在雞蛋中生長出來，我會感到震驚。」

與此同時，Hensley提到了另一種減少失敗幾率的方法——改善挑選疫苗株的技術。疫苗生產商極度依賴於一種舊技術：即將雪貂暴露於候選疫苗株，然後評估它們能否阻止從自然感染流行病毒株的人類體內分離出來的病毒株。Hensley介紹說，基因比較能獲得更好的匹配度。

理解免疫反應

理解同保護存在關聯的免疫反應也有助於改良疫苗。對包括HA莖部和另一種病毒表面蛋白神經氨酸苷酶在內的靶點而非HA頭部產生的免疫反應，並未引起太多關注。令事情進一步複雜化的是每年多次暴露於流感產生的來自疫苗和野生型病毒的免疫「遺產」。「第一次和隨後暴露於病毒的影響是什麼？」紐約西奈山伊坎醫學院流感疫苗研究人員Adolfo García-Sastre表示，「這使獲得關於正在發生什麼的確鑿數據變得非常困難。」

Hensley團隊證實，免疫系統還會因兒童首次暴露於流感而出現偏差。首次暴露會留下影響對後續疫苗反應的「幽靈」。這或許能解釋為何在2013～2014流感季節中年人遭到並未感染大多數疫苗接種者的病毒變異株不同尋常的重擊。該團隊的研究顯示，在這個年齡段，疫苗會激發出和在兒童中見到的相似但不相同的HA抗體，由此導致的免疫反應會錯過靶點。「這些初次暴露真的會塑造我們一生如何應對流感病毒。」Hensley表示。

其他證據顯示，多次接種疫苗會令對一些HA的免疫反應變遲鈍。「我們對這種影響的了解並不夠，以至於目前無法提出任何建議。」最近領導了一項元分析的威斯康辛馬什菲爾德診所流行病學家Edward Belongiab表示，「最好的策略仍是每年獲得一種疫苗。」這對老年人或者有免疫缺陷的人來說尤其重要：如果接受了免疫注射，即便疫苗無法阻止感染，他們患上的疾病可能不會那麼嚴重。

Skowronski表示，很多流感研究人員在探討疫苗問題時非常猶豫，「因為他們害怕受到反對疫苗接種衝突的影響」。她認為，這是錯誤的。「除非我們開展這些討論，否則將永遠無法改良疫苗。」

與此同時，Skowronski認為，該領域必須更加積極地追尋一種通用的流感疫苗。其將對抗多種病毒株，並且能使用若干年。美國國家過敏和傳染病研究所所長Anthony Fauci對此表示贊同。他打算通過創建一個囊括頂級研究人員的聯盟加速這一工作，並且希望明年的預算能提供這方面資助。「在接下來的幾年裡，我將把生產通用的流感疫苗當作首要任務。」Fauci說，「我們必須做得更好。」

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