不容錯過，晚期ALK陽性NSCLC的整體治療策略來了！

繼EGFR後，我們迎來了第二個腫瘤靶向藥物ALK-TKI的到來，那麼目前晚期ALK陽性的NSCLC，整體治療策略又有怎樣的進步呢？對此，在2017CSCO年會上，來自中國醫學科學院腫瘤醫院的王潔教授對此進行了詳細解讀和分析，乾貨滿滿不容錯過！

整理丨醫學界CSCO 2017報道組

來源丨醫學界腫瘤頻道

ALK-TKI：近乎奇蹟的誕生方式

EGFR在不同人群中，其突變概率有著很大差別，但ALK則相反，ALK突變在不同種族中發生率一致。

談到ALK的通路研究與ALK-TKI的研發，王潔教授用了「奇蹟」這兩個字來形容。從2007年日本學者發現肺癌中的ALK融合基因，到2015年FDA批准靶向藥物上市，中間僅僅用了8年的時間，可以說是一個很完美的靶向藥物與癌症基因研究的模板。

目前，根據現有3個一線以化療作對照的III期研究顯示，靶向治療的PFS可以說是完勝化療，那麼目前對於ALK陽性的NSCLC的治療靶向治療策略，還需要哪些注意和思考呢？

不斷突破的一線治療

根據最近諸多的研究顯示，艾樂替尼（Alectinib）Ic50值更小，作用強度更大，相比於一代的克唑替尼和同期的二代色瑞替尼（Certinib），艾樂替尼的專一性更強。

同時，艾樂替尼可以透過血腦屏障，對腦轉移患者效果較好，王潔教授認為，這可能與艾樂替尼不是藥物轉運蛋白P-gp的底物，故不能被主動轉運出腦有關。

2017年5月10日，《柳葉刀》發布了一項名為J-ALEX的首個二代ALK抑製劑與一代ALK抑製劑初次治療ALK陽性的NSCLC患者的III期研究，研究從2013年開始，在日本進行。

研究結果顯示：對於新確診的ALK融合的肺癌患者，使用艾樂替尼比使用克唑替尼的有效率高，副作用小。

隨後，全球進行的ALEX實驗重複了J-ALEX實驗，得出了同樣的結論，同時科研人員還發現，無論是否有腦轉移，艾樂替尼的PFS均更長。

因此，最新版NCCN指南中，艾樂替尼脫穎而出，成為ALK陽性的新診斷NSCLC患者的首選用藥。隨著研究的深入，期待能有效果更強、副作用更小的一線藥物誕生。

二線/後線治療如何排兵布陣？

看過艾樂替尼的一枝獨秀，我們再將目光轉向二線和後線治療中，對於癌症患者來說，二線/後線治療同樣不容忽視。

艾樂替尼、色瑞替尼、克唑替尼原本都是二線用藥，隨著ALK-TKI的研究深入成功躍居一線用藥，三線用藥勞拉替尼（lorlatinib）自然「上位」成為二線用藥，根據目前的勞拉替尼I/II期研究顯示，對於既往接受過≥1次二代ALK-TKI的患者依然有效。

綜上，目前對於ALK陽性的NSCLC患者來說，最佳的治療順序為：艾樂替尼--布加替尼——勞拉替尼，PFS可達51.5個月。

王潔教授總結道，目前二三線的藥物仍需要進一步的研究和發掘，隨著藥物的更新，患者的PFS還有一定的提升空間。

不斷探索的ALKi耐藥性研究

所有的靶向治療，都離不開對於耐藥性的討論和解決方法。目前通過對ALK-TKI機制的研究發現，其耐藥性的產生原因有由於ALK自身擴增、繼發二次突變以及旁路激活等，面對已經發現的耐葯原因，目前已經有有效的應對方法。

研究發現，聯合治療面對旁路激活所產生的耐藥性有著一定的效果。

王潔教授指出，對於腫瘤的持續活檢或者採用現在更高端的NGS血液基因檢測發現耐葯的分子將成為後續研究的關鍵，隨著分子檢測技術的成熟，採用基因分子檢測技術進行提前預測腫瘤轉歸，將會產生更好的療效。

ALK異質性治療：尚無統一結論

目前，臨床上可能會碰到少數ALK陽性合併其他基因編譯的NSCLC病人，那麼對於這些ALK異質性患者，我們又有怎樣的治療方法調整呢？

對於EGRF合併ALK共突變現象的病人，目前的支持使用EGRF-TKI和ALK-TKI作為一線治療的支持實驗均有，結論尚不明確。

總體來說，對於ALK異質性的診療討論，目前數據有限，尚無法確定最佳診療順序和指南。

當存在兩種或兩周以上多種驅動基因改變時，診療將會變得更加複雜，理論上應根據相應基因的改變程度來判斷如何首選藥物，通過活檢、基因檢測等手段來判斷基因改變程度將會是下一步對於異質性診療的主要研究方向。

看了這麼多，最後來一起複習本次演講的重點內容：

? 二代ALK-TKIs迎頭趕上，三代雞隨其後，挑戰克唑替尼一線位置，艾樂替尼有望成為一線治療新標準；

? 二線/後線治療出現新選擇，需合理布局使患者獲益最大化

? 克唑替尼耐葯機制較成熟，二/三代ALK-TKIs耐葯機制逐漸明朗

? ALK異質性腫瘤診療不容忽視，藥物選擇及耐葯機制等未知領域亟需更多研究證實。

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！