Nature Genetics：動物模型是否可行？基因組研究證實人源腫瘤基因在小鼠模型中變異！

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膠質母細胞瘤，病人腦部掃描的圓形區域，曾以實驗鼠作為模型進行研究

最近，一項發表於Nature Genetics的研究表明模式小鼠或許不應該作為研究人類癌症的模式生物。該研究對超過1000隻癌症小鼠模型進行了相關基因組分析，發現當人類腫瘤細胞抑制至小鼠體內時，這些人源腫瘤細胞就會發生多種不容忽視的遺傳變異。

《Nature》該篇文章

而在現今的絕大多數腫瘤實驗室中，這種腫瘤移植模型 (PDXs)小鼠都會被用於個體腫瘤患者的基礎研究。研究人員通常會使用這些移植了人源腫瘤細胞的小鼠來測試針對人類腫瘤的化學療法，以期為患者的特定癌症定製治療計劃。

同樣，MIT Broad研究所與哈佛科學家的最新數據也表明了移植至小鼠體內的人類腫瘤細胞會發生相應的適應與進化行為，發生腫瘤基因組的重塑並影響相應化療結果。

沒有任何一種模式動物是完美無暇的。為了避免模式動物對外來腫瘤的免疫攻擊，科學家也會使用免疫缺陷小鼠進行試驗，而這無疑也會影響癌症免疫療法的對應結果。目前，腫瘤模式生物的可靠性引起了越來越多的關注。

以前的研究認為，PDX小鼠是合理的人類腫瘤模型，它為研究人員提供了一種培養皿不可能實現的腫瘤功能分析環境。美國國家癌症研究所已經開發了一個包含超過100種PDX小鼠的資料庫。歐洲科學家也已經啟動了EurOPDX項目，擁有超過1500個30種以上的腫瘤小鼠模型。

在這項最新的研究中，哈佛大學和Broad 研究所癌症遺傳學家Rameen Beroukhim及其同事決定研究PDX隨時間的變化。研究人員對小鼠體內擴增的人源腫瘤進行了再移植並對小鼠移植腫瘤細胞基因組數據的進行了相應分析。

研究人員確定了這些多次移植人源腫瘤細胞中特定的基因拷貝數變異。他們對代表24種癌症類型的1000多個PDX小鼠樣品進行了這樣的測試，從基因表達數據對其腫瘤基因組基因拷貝數進行了推斷。

分析表明，植入小鼠的人類腫瘤細胞會以人體不常見的方式發生變異。例如，人類膠質母細胞瘤傾向於獲得7號染色體的額外拷貝，但PDX小鼠模型則會隨著時間的推移丟失這些額外的拷貝。

這些遺傳變化中的一些也與PDX小鼠對癌症藥物的反應差異有關。研究人員研究了許多PDX小鼠並對其移植腫瘤基因組變異與藥物敏感性之間的關係進行了深入研究，雖然並沒有發現具體能夠引起藥物敏感發生極大變化的突變，但研究人員仍然認為使用PDX小鼠作為癌症個體化治療的模式生物並非最好的選擇。研究人員擔心PDX小鼠模型會對患者個體化用藥的預測造成誤導。

針對PDX小鼠的缺陷，研究人員也在積極地完善著相應的癌症研究方法。越來越多的癌症科學家選擇將人類腫瘤移植到小鼠身體中的相應位置，例如將人胰腺癌細胞移植到小鼠胰腺中，而不僅僅是將它們移植到皮膚下，這種與原始腫瘤環境更相似的小鼠器官被認為能夠更加確切地體現出腫瘤在人體內發生的變化。

雖然動物模型可以為我們提供很多研究的途徑以及證據，但是人體和動物環境千差萬別，我們在選擇動物實驗模型的時候，應該慎之又慎。

參考資料：Ben-David, U. et al. Nature Genet. http://dx.doi.org/10.1038/ng.3967 (2017).Izumchenko, E. et al. Ann. Oncol. 28, 2595–2605 (2017).

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