藥物敏感試驗指導的幽門螺桿菌感染根除治療

文獻來源：周麗雅等.中華消化雜誌,2017,37（3）:155-158.

作為一種感染性疾病，H.pylori感染最佳的根除方案是結合菌株、宿主和藥物等多方面信息的個體化治療，其中H.pylori相關抗生素的敏感性是影響根除率最為關鍵的因素。因此，如果能夠在根除治療前獲得抗生素的耐葯信息，基於藥物敏感結果開展針對性的藥物選擇，能夠取得優異滿意的根除療效，而且還能有效地避免抗生素不合理使用，減少抗生素耐藥性的產生。

一、目前現狀

H.pylori感染的根除治療一直以來都是以經驗性治療模式為主，即只要H.pylori現症感染診斷明確，就釆用統一推薦的治療方案進行根除。只有當患者初治失敗時，尤其是根除2次依然未成功者（難治性H.pylori感染），才推薦使用菌株培養和藥物敏感試驗的方法進行檢測，並指導後續治療。雖然相關研 究結果存在一定的異質性，但總體而言，基於藥物敏感結果的根除治療方案優於經驗性根除治療方案。

經驗性治療的最大缺陷在於部分耐葯菌並未獲得敏感抗生素的治療，經常導致根除失敗，而且容易誘發菌株進一步耐葯。隨著經驗性根除方案使用人群的增多和累積，耐葯菌必然會越來越多，其療效隨之逐漸下降，亟需建立新的根除方案和藥物。現實也的確如此，目前全球範圍內H.pylori相關抗生素的耐葯率逐漸升高，常用經驗性根除治療方案的療效越來越差，我國形勢尤其嚴峻。筆者課題組曾在全國多個代表性地區開展的大規模H.pylori抗生素耐藥性檢測結果顯示，目前我國克拉黴素（30%～50%)、甲硝唑（60%～80%)和左氧氟沙星（30%～50%)的耐葯率均普遍顯著升高；與此相對應，標準三聯方案、含克拉黴素或左氧氟沙星的鉍劑四聯方案、非鉍劑四聯方案（序貫或伴同療法）等的根除療效均難以令人滿 意。耐葯率較低的四環素和呋喃唑酮在臨床上常難以獲得，而且不良反應風險較大，使得目前我國H.pylori感染根除治療的形勢仍非常嚴峻。在這種形勢下，基於藥物敏感結果的H.pylori根除治療方法成為目前新趨勢。

二、基於藥物敏感結果的根除治療在初治患者中的應用

基於藥物敏感結果的根除治療是否適合在初治患者中廣泛使用，主要取決於以下4個因素。

(一）根除療效是否滿意

既然基於藥物敏感結果的根除治療在復治患者中取得了較好療效，在耐藥性更低的初治患者中，應該也會獲得滿意的根除率，近年來的相關研究結果也證實了這一點。筆者課題組近期的研究結果顯示，與三聯加鉍劑方案和伴同方案（2個四藥方案）相比，個體化治療組（三藥方案）取得了更好的療效、更佳的安全性，以及更高的依從性。該研究中，釆用克拉黴素耐藥性和PPI相關基因代謝型2個調定點進行個體化調整。

(二）效價比是否可接受

儘管藥物敏感試驗增加了患者檢測的費用，如胃鏡取樣、細菌培養和藥物敏感檢測等，但同時提高了根除療效，由於根除失敗的患者減少，降低了因為復治所帶來的進一步診治花費。因此，就治療群體而言，藥物敏感檢測根除方案是有可能在提高療效的同時，降低或不明顯增加醫療費用。目前關於該治療模式效價比的相關研究還較少，現有的幾篇研究結果多數顯示可以降低醫療費用。我國學者完成的Meta分析結果顯示，在初治患者中基於H.pylori培養的根除治療，不但可以提高根除率，而且具有較好的衛生經濟學效價比。目前，我國還缺乏自身相關研究，但考慮到我國H.pylori經驗性根除方案療效欠佳、胃鏡檢查費用較低等因素，可能有利於得到較好的效價比。

(三）是否會帶來風險

目前認為，基於藥物敏感結果開展根除治療並不會增加其他風險和負性事件，反而因為針對患者自身菌株開展萬方療，據夠有效地避免抗生素的不合理使用，有利於逐步降低目前快速增加的耐藥性。而且個 體化用藥療效持久，不會如經驗性根除治療那樣開始治療時有效，但隨後療效逐漸下降。

(四）臨床實踐中是否可行

臨床實踐中的可行性可能是廣泛應用方面最大的瓶頸，由於目前菌株培養的方法仍然是主要手段，該方法本身的缺陷現階段還難以優化和改進，新的檢測方法目前還在萌芽階段，因此臨床上難以廣泛開展使用。

綜上所述，在初治H.pylori感染患者中開展廣泛的基於藥物敏感結果的根除治療目前還難以實現，其主要瓶頸在於臨床實用性不佳的問題。

三、問題、可能的措施和展望

(一)基於培養藥物敏感的耐藥性界值缺乏統一標準

一方面，菌株培養和藥物敏感檢測後的結果數值需要與耐葯界值相對照，確定該菌株是敏感還是耐葯，從而選擇不同的抗生素進行治療。如果界值不統一，將給臨床藥物選擇帶來困擾。目前國際上主要使用美國標準和歐洲標準，一個多是基於既往實驗室和臨床經驗，另一個主要來自眾多耐葯菌株的數據分布分析，兩個標準之間存在差異。另一方面，在新方案層出不窮的形勢下，藥物敏感界值也需要做出調整。例如之前含有克拉黴素或左氧氟沙星的三聯方案，當其耐葯率超過15%～20%時，其根除療效明顯下降；但增加鉍劑構成四聯方案後，其耐葯率提高至30%～40%，依然保持了較高的根除率，目前認為這可能主要與鉍劑協助其在一定程度上克服耐藥性有關。再者，如果優化PPI的使用，尤其是對細胞色素P450同工酶2C19快代謝型患者，通過增加服藥頻率和劑量的方式，幫助其克服基因型的影響，從而獲得更好的胃酸抑制效果，可大大提高阿莫西林、克拉黴素、甲硝唑等藥物的生物利用度，還可通過促進菌株進入複製繁殖狀態，增加其對抗生素的敏感性，降低最小抑菌濃度，從而達到提高根除療效的目的。目前還不確定在這些新方案中，相關抗生素的耐葯界值定於何水平最適合臨床選擇。

(二）需要開發新的簡便、快速、價廉、準確的藥物敏感檢測方法

如上所述，基於菌株培養的方法無法在臨床上廣泛使用，因此需要開發新的適合臨床應用的新方法。實現H.pylori感染個體化根除治療臨床廣泛應用的目標需要克服2個關鍵的瓶頸問題。

1.建立簡便、快速、準確、價廉的相關基因檢測技術：隨著分子生物學、遺傳基因學、藥物代謝基因組 學等新興學科的迅猛發展，臨床醫師對H.pylori菌株耐葯機制有了較為深入的了解，掌握新的基因檢測 技術方法，不再受制於傳統方法的束縛，可以釆用更加快速、簡便、準確、價廉的檢測手段進行個體化診治。相關對照研究結果顯示，H.pylori體外培養耐葯（E實驗或凝肢稀釋法）與耐葯基因突變（以克拉黴素和左氧氟沙星為主）之間具有較好的一致性，基於基因突變為指導的個體化根除治療在初治和復治患者中均取得了良好的療效。在新近頒布的Maastricht V共識指南意見中，明確推薦可以考慮基於耐葯基因檢測進行H.pylori個體化根除治療。

克拉黴素的殺菌機制主要是藥物穿透進入菌體細胞內，與核糖體緊密結合，作用於23SrRNA V區的多肽轉移環，影響核糖體的移位過程，阻止肽鏈延長和蛋白質合成。在H.pylori菌株克拉黴素耐葯機制方面，比較一致的觀點是H.pylori 23S rRNA基因點突變導致克拉黴素與核糖體結合力下降，突變位點包 括A2142G、A2142C、A2143G、A2143C、T2717C、T2182C等，其中主要位點是A2142G和A2143G，佔90%以上。

喹諾酮類藥物主要是抑制細菌複製過程中所必需的DNA迴旋酶和拓撲異構酶IV，抑制細菌的繁殖，從而產生抗菌活性。H.pylori菌株左氧氟沙星耐葯機制主要是由於編碼DNA迴旋酶的gyrA基因喹諾酮耐葯決定區內發生點突變所致。gyrA基因突變引起對應編碼的氨基酸發生改變，主要包括87、91、86位等位點。另外，gyrB基因點突變也會引起H.pylori對喹諾酮類藥物的耐藥性，但多為gyrA基因伴隨突變。

其他藥物的耐葯基因目前也比較明確，但由於突變位點較多，突變與臨床耐葯之間的關聯性較差等原因，目前用於基因檢測還較為困難。

在基因檢測技術方面，克拉黴素和左氧氟沙星耐葯基因的突變均為單核苷酸突變，非常適合分子生物學PCR技術。目前已經發展了多種檢測技術，例如PCR直接測序技術、限制性片段長度多態性分析技術、實時定量PCR、熒光原位雜交技術、反向斑點雜交技術、優勢同源形成分析技術、變性高效液相色譜分析技術等，各種檢測技術各有優勢和不足。

2.建立簡便、舒適、無侵入性、價廉的待檢標本取材方式：藉助胃鏡或胃管置入獲得檢測標本，患者痛苦性大、費用較貴、設備和技術要求較高，難以臨床廣泛應用，尤其是在兒童和老年患者中。糞便、唾液或基於簡易方法獲得胃液標本，因取材簡便、舒適性好、價格低廉、無侵入性，適用於各種人群，適合於各級醫療衛生條件的地區和單位開展，是實現H.pylori感染個體化根除治療在臨床上廣泛開展的重要途徑。

(三）基於人群的藥物敏感檢測指導治療新思路

在目前針對每例患者藥物敏感檢測還不適合廣泛開展的形勢下，基於人群的藥物敏感檢測指導治療可能是一種較好的策略。近年來Graham提出H.pylori根除治療方案的療效可以通過抗生素的耐葯率和在敏感菌中的根除率進行預測和計算。如果未來開展兩方面工作，一是通過臨床研究確定我國H.pylori感染患者在各種抗生素敏感菌株中的根除率，二是以人群為目標（在特定人群內部，由於其生活環境、菌株特點、用藥方式等因素存在一致性），抽樣檢測獲得該人群H.pylori相關抗生素的耐葯率信息，就可以利用Graham提出的模型進行優化選擇適合該人群的根除治療方案，從而做到區域個體化治療。

總之，基於藥物敏感實驗結果的H.pylori根除治療是行之有效的，可使初始治療患者根除率提高約10%，復治患者提高10%～20%。但目前限於檢測方法較為繁瑣，難以在臨床上廣泛應用。如果能夠建立簡便、快速、準確、價廉、舒適的相關基因檢測技術和待檢標本取材方式，基於藥物敏感的個體化治療就真正能夠在臨床實踐中廣泛使用。

積極提倡和推廣區域性藥物敏感試驗為基礎的臨床治療方案是適合我國國情並可行的，應大力推廣。對於初治患者，在抗生素低耐葯地區，目前推薦的根除方案可以取得較好的療效；在抗生素高耐葯地區，應以區域性藥物敏感試驗結果指導確定H.pylori根除方案。高克拉黴素耐葯地區釆用PPI+鉍劑+阿莫西林+甲硝唑（或左氧氟沙星）10～14d；高甲硝唑耐葯地區採用PPI+鉍劑+阿莫西林+克拉黴素 (或左氧氟沙星）10～14d；高左氧氟沙星耐葯地區採用PPI+鉍劑+阿莫西林+克拉黴素（或甲硝唑）10～14d。對於復治患者，如果有條件進行H.pylori藥物敏感檢測，則可以選擇敏感抗生素使用，如果沒有相關檢測條件，可以採取區域性藥物敏感試驗為指導的臨床根除治療。缺少區域性藥物敏感試驗結果的地區，應首選以鉍劑為基礎的四聯方案10～14d；伴同方案是非鉍劑四聯方案中克服H.pylori耐葯的最有效方案。

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