潰瘍？胃癌？MALT淋巴瘤？——記一例胃潰瘍樣病變患者的確診經歷
內鏡操作者及病理檢查者需提高對胃MALT的警惕性。
作者丨周慧 宛新建 夏傑
來源丨華亭論鏡
胃潰瘍樣病變是一種常見的消化道內鏡表現，電子纖維胃鏡可很好地了解潰瘍的大小、部位、有無出血等。內鏡技術的進展，如放大胃鏡、電子染色內鏡、色素內鏡等的出現，幫助內鏡醫生可以更加精確地判斷潰瘍的良惡性，但是對於一些病理學未見異型細胞而又經久不愈的潰瘍的定性診斷，於內鏡醫生仍是一個挑戰。
下面介紹一例有著1年自然史的「胃潰瘍樣病變」患者的臨床診斷經過。
患者，女，58歲。2016年7月曾因「中上腹不適」於我院就診。當時胃鏡診斷：胃潰瘍樣病變。（見圖一）
圖一 胃鏡檢查所見：胃體下部（竇體交界）前壁見一大小約0.8*1.5cm潰瘍灶，邊界清晰，表面發紅，潰瘍表面附少許白苔，有顆粒樣隆起，潰瘍四周粘膜皺襞呈隆起狀聚集。以ME-NBI觀察，潰瘍中央胃微腺管大小不一，形態各異，中央處有小灶狀腺管消失；微腺管內微血管扭曲、擴張，無腺管區域微血管呈樹枝狀分布稀疏、不均。潰瘍周邊胃小凹呈縮小卵圓狀，SECN呈細網狀沿腺管分布。於潰瘍中央取活檢6塊。
20160720病理：（胃體下部）粘膜淋巴組織高度增生，漿細胞增多。建議免疫組化試行分析或做基因重排。
當時我們曾試圖聯繫該患者行進一步檢查，但遺憾的是未能打通該患者預約時所留的電話。近期該患者「中上腹痛加重一月」來我院門診就診。自訴去年因家中事務繁忙，自己亦未覺明顯不適，就自行服藥（具體不詳）後，未再就診。而近期出現腹痛加重，而自服抑酸葯後無明顯改善。近一年病程中患者亦無消化道出血、梗阻、貧血、明顯消瘦等表現。
該患者入院後，行特檢胃鏡和超聲胃鏡檢查。特檢胃鏡提示：胃多發潰瘍樣病變。於多處潰瘍面深挖活檢，共取標本9塊送病理檢查。（見圖二）
圖二（1）胃鏡所見：胃體下部（竇體交界）前壁見上次胃鏡描述潰瘍灶已有大小約2.0*1.5 cm，邊界清晰，表面發紅，部分區域覆白苔，潰瘍面原顆粒樣病變目前呈紅色結節狀隆起，潰瘍四周粗大粘膜皺襞糾集，斷端呈杵狀。以ME-NBI觀察，潰瘍中央胃微腺管大小不一，結節狀隆起處腺管粗大，其內微血管扭曲、擴張充血明顯；中央處白苔覆蓋處局部區域腺管消失，無腺管區域微血管稀疏不均，部分區域呈樹枝狀分布。
圖二（2）相比於去年7月胃鏡檢查，本次胃鏡檢查發現，胃體下部後壁（竇體交界）處見一相對淺表潰瘍，周邊粘膜糾集較輕，靛胭脂染色及ME-NBI表現與上述前壁潰瘍類似。
圖二（3）另還於胃體中部、上部的小彎和後壁，分別各見一對淺表潰瘍。
圖二（4）該患者超聲胃鏡檢查示病灶處胃壁增厚，厚達10mm，以黏膜肌層增厚為主，部分區域粘膜下層亦有增厚，形成低回聲團塊、突向胃腔,並形成潰瘍。固有肌層完整，胃壁及周邊未及腫大淋巴結。
20170918胃鏡病理報告：粘膜內見淋巴細胞片段浸潤，伴有淋巴上皮病變，淋巴細胞小至中等大，核仁不明顯，可見極少核分裂象。診斷：（胃體交界後壁、前壁）粘膜相關淋巴組織結外邊緣區B淋巴細胞瘤。免疫組化提示：CK(-), Ki-67(5%+), CD3 (-), CD5(-), CD10(-), CD20 (+), CD23 (FDC+), CD43 (少數+), CyclinD-1 (-), CD79α (+), Bcl-2(+), Bcl-6(極少數+)。克隆性基因重排檢測結果：IGH、IGK、IGL基因檢測到克隆性重排（IGH: A+, B+, C-, D+, E-; IGK: A+, B+; IGL: A+）。
其他輔助檢查：（1）PET-CT：胃體壁多發增厚區伴葡萄糖代謝增高，考慮淋巴瘤可能。腹、胸部未見淋巴結腫大，未見肝脾腫大。（2）C13呼氣試驗（-），血清幽門螺桿菌檢測（+）。（3）血清腫瘤指標除CA242輕度升高外，余腫瘤指標未見異常。外周血白細胞分類正常。
至此，該「胃多發潰瘍樣病變」患者的診斷水落石出——「胃MALT淋巴瘤（早期）」。
胃粘膜相關淋巴組織（Mucosa-Associated Lymphoid Tissue，MALT）淋巴瘤，是起源於胃黏貘或黏膜下層的淋巴樣組織的惡性淋巴瘤，屬低度惡性結外非霍奇金淋巴瘤，其發生與幽門螺桿菌(Hp)感染關係密切，而僅根除Hp的抗生索治療可使絕大多數胃MALT淋巴瘤完全消退，其預後明顯不同於其他原發性胃惡性腫瘤。
胃MALT淋巴瘤起病隱匿，主要發生在60歲左右的人群，具有惰性特徵，發展較慢、絕大多數患者確診時病變仍局限於胃內，好發於胃竇和遠端胃體，可單發，也可多發。主要臨床表現是非特異性的消化不良和上腹部不適，消化道出血、梗阻和全身癥狀較少，絕大多數患者沒有任何陽性體征。該例患者在發現「胃潰瘍樣病變」而未經正規治療的一年自然史中，患者癥狀從「中上腹不適」，到腹痛加重，抑酸葯不能緩解，臨床癥狀有加重趨勢，但並未出現消化道出血、梗阻、消瘦、貧血等表現，且患者一般狀況良好。對比一年前後胃鏡檢查，結合本次的超聲胃鏡、PET-CT發現，潰瘍由單發到多發，單個面積較前增大，但並無增深趨勢，且未檢測到周圍淋巴結和遠處臟器的轉移。以上表現均符合胃MALT淋巴瘤的疾病特點。
因胃MALT淋巴瘤臨床表現缺乏特異性，胃鏡表現又與炎症、潰瘍、息肉、胃癌等相似，故診斷難度較大。當患者有消化道癥狀，胃鏡檢查見單發潰瘍或是黏膜皺襞普遍粗大、紊亂、或多發糜爛、潰瘍，按糜爛性胃炎治療無效者應考慮到本病可能。診斷需包括內鏡、CT、超聲內鏡及Hp的檢測等。
內鏡加活組織檢查是診斷的重要手段。但胃MALT淋巴瘤病變處在內鏡下形態表現多樣並無特異性，大致可分為：(1)結節型； (2)腫塊型； (3)潰瘍型；(4)浸潤型。此患者內鏡下表現為多發潰瘍型，潰瘍面見紅色結節狀隆起，潰瘍周邊粗大粘膜皺襞糾集並呈杵狀中斷，均提示非良性胃潰瘍可能。但內鏡下肉眼將胃MALT淋巴瘤與胃癌相鑒別還是非常困難。我們在充、吸氣時觀察，發現病變處胃壁蠕動尚可，並未見局部胃壁僵硬現象。我們進一步採用特檢胃鏡ME-NBI下觀察，見潰瘍中央處局部區域腺管消失處微血管呈樹枝狀稀疏分布。此為胃淋巴瘤的內鏡下特徵表現。超聲內鏡所見病變處胃壁增厚處主要以第2 、3 層低回聲為主。綜上，結合本患者多發潰瘍灶的特徵，考慮胃MALT淋巴瘤可能性大。
常規的組織學檢查和免疫組化相結合來作為診斷金標準，有時還需做分子生物學分析來反映腫瘤生物學行為。但胃活檢因易發生漏取、誤取而致診斷困難，其原因表現在常規活檢組織小，難以觀察粘膜全層；活檢組織擠壓變形，干擾診斷；MALT淋巴瘤的一些高惡性程度成分存在於胃壁深處，常規活檢難於取到；其廣泛浸潤、多灶性的特點；組織形態上與HP陽性慢性胃炎重疊；MALT淋巴瘤與腫瘤早期及反應性淋巴增殖鑒別困難。因此在活檢時注意深取，重複取材，多點多方向取材，甚至圈套粘膜大塊取材，必要時粘膜下剝除（ESD），一般來講活檢診斷陽性率在30%~50%，粘膜大塊活檢可使診斷的陽性率達80%，故一次活檢陰性不能否定診斷，建議反覆活檢。
胃鏡活檢和組織病理檢查在符合胃MALT淋巴瘤組織病理改變的基礎上，尚需符合以下Dawson標準，以排除繼發性淋巴瘤：無淺表淋巴結腫大。無肝脾腫大。外周血白細胞分類正常。胸片證實無縱隔淋巴結腫大。手術時除胃腸道受累部位和區域淋巴結外，無其他肉眼所見受累外，無其他肉眼所見侵犯。
胃MALT淋巴瘤與Hp感染密切相關，因單一檢查常會受患者近期內服用質子泵抑酸劑和抗生素影響會有假陰性結果，建議採取快速尿素酶試驗、病理活檢（銀染）、C13或C14呼氣試驗聯合檢測。CT檢查可以了解淋巴結轉移及遠處臟器轉移轉移情況，有助於進行治療前分期。EUS在判斷胃隆起性病變的性質與起源、潰瘍性病變的深度、及進展期病變腫瘤侵犯深度、周圍淋巴結轉移方面更具優勢，且較內鏡能顯示更廣泛更確切的病變範圍，可更精確地進行治療前分期。另外，超聲內鏡引導下取活檢可提高診斷準確率。
胃 MALT淋巴瘤預後相對較好, 但首次內鏡的正確診斷率低,因為治療方法的選擇及預後與其診斷和分期密切相關，且部分病灶可進展為高度惡性的瀰漫性大B細胞淋巴瘤,因此內鏡操作者及病理檢查者需提高對胃MALT的警惕性,應用電子染色內鏡、放大內鏡、色素內鏡等精檢手段,多點多方向的活檢及合適的免疫組化抗體選擇，有助於提高診斷正確率。對不能明確診斷者而又高度可疑的患者，應根除Hp堅持胃鏡密切隨訪。
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