糖尿病自主神經病變與餐後低血壓的機制研究
文章來源：中華內分泌代謝雜誌, 2017,33(08) : 699-701.
作者：張潔 郭立新
摘要
糖尿病患者較易合併餐後低血壓，其原因與糖尿病自主神經病變關係密切，但機制尚不清楚，探討二者相關性的證據有限，本文將結合我們既往研究結果，就二者相關性進行探討，並對治療方案做一綜述，旨在加強臨床醫生對糖尿病自主神經病變患者發生餐後低血壓的重視及合理管理。
餐後低血壓(postprandial hypotension，PPH)指餐後收縮壓下降20 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)或收縮壓由餐前≥100 mmHg下降至餐後
一、糖尿病自主神經病變患者出現PPH的機制
糖尿病患者發生PPH的機制主要與糖尿病自主神經病變、異常的胃排空率、高血糖、胰島素分泌及作用缺陷等有關，其中糖尿病自主神經病變起了至關重要的作用。糖尿病患者容易出現自主神經病變，自主神經功能紊亂減弱了人體對低血壓的迅速代償。外周血管由交感神經為主，調整血管收縮，而內髒的自主神經支配，副交感神經作用更強，糖尿病時受損更為嚴重，它對餐後血糖血壓均有一定的影響。副交感神經在糖尿病早期即可受累，其後交感神經也逐漸被累及。糖尿病出現餐後低血壓後，心率變異性可以更小甚至無差異，餐後血清去甲腎上腺素、神經降壓肽含量差異無明顯改變，涉及副交感神經張力的指標也無改變，說明缺乏代償性交感神經激活，同時副交感神經也未作顯著代償[3,4]是導致糖尿病患者發生餐後低血壓的重要因素。
1. 壓力感受器敏感性異常：PPH有可能是由於糖尿病自主神經病變，壓力感受器敏感性異常[5]，外周血管收縮不充分，對進餐後正常的生理性血壓下降代償不足引起的[6]。在血壓穩定的健康老年人，同樣會出現餐後內臟血流增加，出現一過性的生理性血壓下降，但可以通過增加外周血管阻力、心率及心輸出量來維持收縮壓正常，而PPH患者則未能出現相應的變化。
2. 兒茶酚胺水平異常：早期旨在評估交感神經系統活性和胰島素在PPH發展中作用，以及血漿兒茶酚胺和胰島素對高碳水化合物飲食的應答等的研究顯示，與年輕及老年非PPH對照個體相比，老年PPH患者進餐後，初始血漿去甲腎上腺素水平升高，但此後持續降低，且與平均動脈血壓的降低呈平行關係。既往Mitro等[7]報道了23例非糖尿病合併PPH患者，與正常人相比餐後去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺水平較餐前緩慢升高，峰值出現於餐後45 min左右，但較健康人水平明顯降低、峰值延後，提示PPH有可能與交感神經活性減低有關。Pop-Busui等[8]的綜述表明，心臟自主神經病變對臨床的早期影響是降低患者的心率反應性。由此可見，糖尿病患者出現自主神經病變後，其去甲腎上腺素水平降低，可能使得心率不能反應性加快，最終導致交感神經對進餐後的低血壓反應受損，出現PPH。
3. 心率變異性異常：心率變異性是公認的判斷糖尿病心血管自主神經病變準確、敏感的指標[9]，可反映交感神經和副交感神經張力及其是否處於均衡狀態。糖尿病心臟自主神經病變的早期，由於支配心臟和血管的自主神經纖維損害，導致心率變異性降低[10]，且這種變化與嚴重的心血管事件相關[11]，可見於許多糖尿病甚至糖耐量受損的患者[12]，有時無心血管自主神經病變癥狀的糖尿病患者也可發生[13]，表現為HF、LF(高頻功率、低頻功率)水平降低[12,14]，LF/HF率降低[15]，也可表現為均值標準差及RMSSD(相鄰R-R間期之差的均方根值)降低[14]。
Tanakaya等[16]報道了7例病程超過5年的2型糖尿病合併PPH的患者，發現餐前心率變異性的LF、LF/HF較健康人偏低；而餐後LF、HF及LF/HF沒有明顯變化，心率幾乎保持不變，健康人餐後LF/HF明顯升高，有顯著差異(P＝0.041)，心率明顯加快。糖尿病患者較健康人相比，餐前反映交感神經活性的SDRR、CVRR(正常R-R間期的標準差、正常R-R間期的變異係數)較低，餐後SDRR、CVRR沒有明顯變化。該結果提示在糖尿病患者中，缺少交感神經的代償反應是導致PPH的原因之一。
ARIC研究是第一個證明糖尿病患者較非糖尿病患者迷走神經活性明顯降低，心率變異性異常的大型臨床研究。隨後，Framingham心臟研究也有相似發現，且心率變異性與空腹血糖呈負相關[12]。
4. 胃血管反射異常。胃的延展就像是一個壓力感受器，胃的壓力感受器也可以調整交感神經的活性，而老年人的這種"胃-血管反射"也是遲鈍的，老年人口服葡萄糖耐量試驗後，肌肉的微神經交感神經活性反應較年輕人降低，更易出現PPH，而如果改成經十二指腸的糖耐量試驗中，肌肉的微神經交感神經活性就沒有差別[1]，這進一步佐證了"胃-血管反射"的理論。而年輕人較老年人心率增加更多，血壓也更穩定，不會出現低血壓[17]。
二、糖尿病自主神經病變與PPH的關係
餐後血壓下降是糖尿病自主神經病變的一種重要表現[18]。餐後低血壓是糖尿病自主神經病變進展的標誌之一，類似於靜息時心動過速，餐後低血壓也可以作為評估預後的一個標誌。
1．餐後低血壓在糖尿病自主神經病變的診斷方面具有重要意義[19]：
糖尿病自主神經病變與餐後收縮壓的下降程度相關。糖尿病患者多合併自主神經病變，而研究發現糖尿病自主神經病變與餐後收縮壓的下降程度相關，將67個1型和2型糖尿病的患者(平均病程13.3年)按照餐後平均收縮壓下降程度分成A組[平均收縮壓下降(8.9±4.4) mmHg]和B組[平均收縮壓下降(30.0±6.2) mmHg]兩組，自主神經病變評分分別為A組(1.54±1.48)分。B組(5.11±1.93)分，兩組有差異顯著(P
2．PPH是糖尿病自主神經病變的一種重要表現：
餐後血壓下降在老年糖尿病患者往往更為嚴重，且癥狀不典型，Campanini等[18]報道了1例73歲糖尿病合併高血壓的老年患者。餐後90 min內收縮壓下降50 mmHg，而心率未出現明顯變化，這可能是由於糖尿病神經病變損害了交感神經系統，使心率對血壓下降不能代償所致。
三、 糖尿病患者餐後低血壓的篩查與診斷
PPH在糖尿病患者中非常常見，在2型糖尿病中的發病率為37%[2]，實際臨床除少數老年人外，臨床發病的並不多見，沒有真正的大型流行病學數據。因此，如何對糖尿病患者中PPH進行篩查診斷具有重大的臨床意義。
篩查：(1)老年糖尿病患者出現暈厥、跌倒時診斷上應首先考慮PPH。(2)合併PPH的糖尿病患者C肽水平更低，糖尿病自主神經病變程度也更加嚴重，增殖性視網膜病變及糖尿病腎病更為多見[2]，因此對有這方面併發症的糖尿病患者需要加強血壓方面的監測。
診斷時需要依靠臨床醫生監測餐前及餐後血壓。2型糖尿病患者出現PPH，與健康人相比，血壓下降程度更加明顯。2型糖尿病患者餐後血壓下降開始於糖耐量試驗10 min後，血壓下降最低點出現在1 h內，可以持續至糖耐量試驗後2 h[2]。對於典型患者必要時監測24 h動態血壓監測有助於診斷，同時可以監測低血壓發作頻率及嚴重性。血壓下降最低點一般在餐後35 min至1 h的時間內，但血壓和癥狀的監測至少應延長至餐後2 h，因為血壓最低點也可以推遲至餐後2 h。如果餐後收縮壓下降20 mmHg或收縮壓由餐前≥100 mmHg下降至餐後
四、 糖尿病自主神經病變患者出現PPH的治療
絕大多數合併PPH的糖尿病自主神經病變患者，臨床癥狀輕微，不需要特別治療。當發生頭暈甚至暈厥等嚴重臨床癥狀時，需要及時干預，避免不良結局。
1．預防自主神經病變：
糖尿病控制與併發症試驗(DCCT)顯示1型糖尿病強化治療組心血管自主神經病變風險比常規治療組減少53%；DCCT後續的EDIC研究也表明強化治療後對神經病變獲益持續至少8年以上；13～14年隨訪顯示血糖控制相當的情況下，兩組自主神經病變發病率與患病率都上升，但原強化治療組仍顯著下降[20]。因此，1型糖尿病患者在保證安全的情況下，儘早強化治療可降低自主神經發病的風險。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示，2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白每降低1%可減少微血管病變風險37%，但缺乏對自主神經病變影響數據。另外，丹麥Steno-2研究表明嚴格控制血糖及其他心血管危險因素可減少2型糖尿病患者自主神經病變的發生率[21]。因此，血糖、血脂、血壓、體重等綜合達標是預防和治療PPH的關鍵。
2．非藥物治療：
(1)減少碳水化合物攝入量或少食多餐都可以緩解PPH程度或癥狀。(2)餐前飲水：低容量(≤100 ml)的胃擴張可減輕十二指腸內輸注葡萄糖所致的血壓下降，提示餐前非營養物的胃擴張是處理PPH的有效措施[22,23]。在自主神經病變患者中，餐前飲水350～480 ml可以明顯緩解血壓下降達20 mmHg[24]。(3)餐後保持坐位或者半卧位。(4)應該避免藥物或者治療導致的低血容量。
3．藥物治療：
(1)咖啡因：是一種腺苷受體拮抗劑，餐前服用可以有效減少PPH發生，常被推薦為有癥狀的PPH患者的一線用藥。主要與抑制腺苷的擴張血管作用、阻止內臟血管過度擴張有關。餐前服用100～200 mg(相當於1～2杯)咖啡，可以有效緩解餐後血壓的下降。不良反應有焦慮，心慌，失眠等。(2)奧曲肽：是生長激素釋放抑制激素的類似物，對糖尿病自主神經功能不全的PPH患者，能緩解餐後血壓下降，癥狀嚴重的PPH患者可以採用皮下或肌肉內埋置泵給葯。但由於該葯昂貴、易致心律不齊、腹瀉等不良反應，故僅限用於病情較重的患者。曾有報道糖尿病自主神經病變的患者中，奧曲肽可以增加內臟血管阻力和外周血管阻力、減少內臟血流、增加心輸出量、提高餐後血壓[從(97±6到115±3)mmHg，P
糖尿病自主神經病變與餐後收縮壓的下降程度相關，PPH又是糖尿病自主神經病變的一種重要的表現形式。故防治PPH對糖尿病自主神經病變患者意義更為重大，內分泌科臨床醫生在診治糖尿病自主神經病變患者時應注意仔細篩查PPH，及時進行預防以及綜合治療，改善糖尿病患者生活質量。
參考文獻 （略）
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