中國學者揭示人類大腦皮層溝回摺疊的新機制

BioArt按:人類複雜而龐大的大腦皮層被認為是進化上的傑作。大腦皮層的形成主要依賴於神經前體細胞種類的複雜化和分裂效率。已有研究表明外側輻射狀膠質細胞（oRG細胞）作為一種在人腦中大量存在的神經前體細胞，對人類大腦皮層的擴張和摺疊都有重要作用【1,2,3】。然而， oRG細胞如何促進大腦皮層溝回的產生，仍是此領域的一個尚未解決的關鍵科學問題。10月12日，中科院生物物理研究所王曉群課題組與北京大學湯富酬課題組、首都醫科大學安貞醫院張軍課題組合作在Cell Stem Cell雜在線發表題為「The primate-specific gene TMEM14B marks outer radial glia cells and promotes cortical expansion and folding」的研究論文，該文闡述了王曉群課題組前期研究發現的腦皮層形成過程中獨特的神經幹細胞亞型（oRG/bRG) 【2】，參與人類大腦皮層溝回形成的細胞與分子新機制。

論文解讀：

哺乳動物大腦發育的標誌性特徵就是進行了皮層擴張，具體過程表現為：伴隨著神經前體細胞種類增多和分裂能力增強而引起皮層神經元數量的增加【4】。儘管不同哺乳動物的大腦皮層中都有類似的分層結構，然而皮層表面積擴張所導致的大腦皮層高度摺疊使人類的皮層擁有了更複雜的功能【1,2】，從而將人類和其他哺乳動物區分開來。

在大腦皮層發育過程中，人類相比於較低等的如嚙齒類動物的區別在於出現了非常大的SVZ，包含內側的、靠近腦室的ISVZ和外側的、靠近軟腦膜的外側室管膜下區（OSVZ）【1,3,4】，該區域中富集一類特殊的神經幹細胞亞型——外側輻射狀膠質細胞（oRG）【4,5】。

oRG 細胞由於在非人類靈長類動物與人腦皮層中的大量存在，被認為是大腦皮層由無腦回進化到有腦回的關鍵因素【1】。2011年，王曉群研究員在Nature Neuroscience上以封面文章的形式報道了該類神經幹細胞亞型少量存在於嚙齒類動物腦中（下圖）【2】。研究發現小鼠皮層中的oRG細胞和靈長類oRG細胞相比，在神經元生成能力和數量上都有很大差別【2】，也揭示了這類神經幹細胞亞型的出現在大腦皮層的進化中意義重大。然而，目前對於oRG細胞的分子特性以及如何參與神經發生的機制並不清楚。

在這項研究中，研究人員收集了神經發生高峰期的胎腦（圍產期16-17周），通過精細分離和流式細胞分選技術分選出人類皮層中的不同類型神經前體細胞，並結合單細胞深度測序技術，篩選出了人腦oRG細胞特異表達的基因TMEM14B。通過對TMEM14B基因序列的進化分析，研究人員首先發現，該基因只存在於靈長類物種體內。基於此，該團隊推測TMEM14B可能在皮層的進化過程中扮演重要的角色。

研究人員發現，條件性表達 TMEM14B在小鼠皮層中促進包括oRG細胞在內的多種神幹細胞亞型數量的顯著增多。除此之外，表達TMEM14B後的神經前體細胞的分裂能力顯著增強。小鼠出生後表現出大腦皮層變大、皮層增厚的現象，並有溝回的形成。在分子機制層面，他們發現TMEM14B作為一個只有12KD的小型膜蛋白，可以通過調節下游蛋白IQGAP1的磷酸化水平來增加IQGAP1蛋白的核分布，IQGAP1入核後調節DNA相關基因（如PCNA）的轉錄從而加速細胞分裂周期G1期到S期過渡（下圖）。

TMEM14B促進皮層擴張和溝回形成示意圖

總之，該項研究不僅揭示了神經幹細胞亞型的特徵分子，也闡明了大腦皮層增大增厚以及摺疊的分子和細胞機制。TMEM14B轉基因小鼠也為今後探究大腦皮層的發育提供了有力的動物模型。

據悉，該科研項目由中科院生物物理所博士研究生劉靜、劉文粟、吳倩副研究員和北京大學博士研究生楊璐共同完成。中科院生物物理所王曉群研究員、北京大學湯富酬研究員以及安貞醫院張軍研究員為共同通訊作者。該工作受到科技部、自然基金委、中科院、上海腦智工程和英國皇家學會等項目的資助，相關技術已申請發明專利。

此外，值得一提的是王曉群研究團隊長期致力於大腦皮層發育與神經環路形成的細胞與分子機制的研究。在2015年，該團隊與高紹榮教授團隊等合作在Cell Reserach雜誌上發表文章首次報道了用CRISPR/Cas9對雪貂進行基因編輯而得到腦疾病的雪貂模型，首次建立了新的轉基因動物模型用於腦科學研究【6】；在2016年，該團隊與高紹榮教授團隊合作在Nature Communication雜誌上報道了鼠腦神經發生過程的表觀調控機制【7】。

參考文獻：

1.Hansen, D.V., et al., Neurogenic radial glia in the outer subventricular zone of human neocortex.Nature, 2010. 464(7288): p. 554-561.

2.Wang, X., et al., A new subtype of progenitor cell in the mouse embryonic neocortex.Nat Neurosci, 2011. 14(5): p. 555-61.

3.Fietz, S.A., et al., OSVZ progenitors of human and ferret neocortex are epithelial-like and expand by integrin signaling.Nat Neurosci,2010. 13(6): p. 690-9.

4.Sun, T. and R.F. Hevner, Growth and folding of the mammalian cerebral cortex: from molecules to malformations.Nat Rev Neurosci, 2014. 15(4): p. 217-32.

5.Roth, G. and U. Dicke, Evolution of the brain and intelligence.Trends Cogn Sci, 2005. 9(5): p. 250-7.

6.Kou, Z., Wu, Q., Kou, X., Yin, C., Wang, H., Zuo, Z., ... & Wang, X. (2015). CRISPR/Cas9-mediated genome engineering of the ferret.Cell research, 25(12), 1372.

7. Wang, Y., Wu, Q., Yang, P., Wang, C., Liu, J., Ding, W., ... &Wang, X.(2016). LSD1 co-repressor Rcor2 orchestrates neurogenesis in the developing mouse brain.Nature communications, 7, 10481.

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