陳列平：腫瘤免疫治療能走多遠？
編者按
腫瘤免疫治療是抗癌新葯研發中炙手可熱的領域：FDA今年5月批准第5個PD-1/PD-L1藥物Durvalumab，8月批准諾華的CAR-T療法Kymriah。一系列突破性產品的成功上市引起了醫藥研發界與投資界的廣泛關注與討論。
北京時間2017年9月17日周日上午9點，中美醫藥投資與研發微信群聯線沙龍迎來腫瘤免疫領域的「大咖」陳列平教授，分享腫瘤免疫學的基礎理論、臨床治療原理以及他對該領域發展前景的深入洞察。
本次沙龍由中美醫藥投資與研發聯盟和元明資本主辦。元明資本是是一家專註於醫療健康領域的私募股權投資基金管理公司，在紐約、北京設有辦公室，創立於2015年初，保持著優秀的生命科學領域投資紀錄，投資組合包括百濟神州、亞盛醫藥等優秀企業。
以下是陳教授本次分享的演講實錄。感謝元明資本俞天寧博士策劃並主持本次講座，凃賢志及元明團隊整理，經陳列平教授審閱，研發客編輯推送本文。
陳列平：腫瘤免疫治療能走多遠？
今天向大家談談腫瘤免疫的基本原理，特別對理論部分做一個描述。很多朋友經常問，在腫瘤免疫治療領域，下一個最有效的靶點是什麼？我個人體會是，這沒有肯定答案。因為每一個靶點或通路都有自身特別的地方，要先花時間去研究清楚。重要的是要懂得基礎原理，然後判斷最好的機會在哪裡，最可能有效的方法、分子、通路在哪裡。今天演講的題目是「腫瘤免疫治療能走多遠？」。我的回答是腫瘤免疫的基礎研究能做多好，決定了腫瘤免疫治療能走多遠。
免疫學和免疫治療三大問題
腫瘤免疫學和免疫治療有三個基本問題。真正意義上的腫瘤免疫研究從上世紀50年代初開始，都是在回答這三個基礎問題。第一，人體有沒有自發的抗腫瘤反應？換句話說就是免疫系統能否識別腫瘤。這個問題免疫學界花了很多時間，現在有了答案。第二，有沒有腫瘤特異的抗原？這個問題現在也基本有答案了，但還有很多懸而未決的問題。第三，到底什麼因素決定一個腫瘤有免疫原性？也就是什麼因素決定腫瘤能刺激免疫反應？這也是現在腫瘤免疫學裡最重要的問題，還沒有完全搞清楚。這些問題的回答，帶來大量免疫治療新方法和新思路的出現。也帶動了新葯臨床試驗。
第一，人體自身是否能產生腫瘤免疫反應？到現在為止仍有一些爭議。最早的假設是Burnet和Thomas提出的「免疫監視」（immune surveillance）。到現在為止，只能說小部分是對的，因為它的基本假設都證明是錯誤的。但在當時這是很重要的假設。免疫學家在持續了幾十年的證偽過程中，才使得理論不斷豐富起來。
該理論基礎假設是，我們身體的細胞在不停的產生突變，並以一定的頻率出錯。這些突變積累下來，非常巨大。因此我們的身體天天在產生腫瘤。免疫系統不停的在去掉這些腫瘤，這就是所謂的免疫監視。我們現在知道錯誤在哪裡。機體確實在產生各種各樣的突變，但機體是有一定能力把這些錯誤去掉的， 比如DNA修復酶的作用。實際上，機體產生腫瘤的效率沒有想像那麼高。如果這個假設是對的，就可以推測，如果一旦免疫反應有缺陷，腫瘤生長率、發生率應該非常高。實際上，這一點已經證明基本上是錯誤的。免疫監視對於病毒誘導的腫瘤是有效的，比如器官移植後，需要用免疫抑製劑，長期使用後，病人腫瘤（病毒性）發病率明顯增高，但絕大多數實體瘤的發病率並沒有增加。
腫瘤免疫學一個最重要發現是T淋巴細胞會抑制腫瘤生長，而且是主要的力量。自發的抗腫瘤免疫反應現在知道確實是有的。機體對於腫瘤有沒有自發的免疫反應最大的證據就是在病理上有沒有浸潤腫瘤的免疫細胞。一類是效應細胞，直接對腫瘤產生殺傷或抑制。很多細胞都加入這個過程，但是最強大的還是T淋巴細胞，特別是CD8+淋巴細胞。還有一類是調節細胞，它不直接損傷腫瘤，而是調節控制效應細胞的功能。
和早期病人不同的是，晚期腫瘤病人，浸潤腫瘤的免疫細胞密度和成分個體差異很大。黑色素瘤的浸潤數量最多。早期腫瘤被淋巴細胞浸潤的比例較高，晚期較差。浸潤都出現在腫瘤外周，中間的腫瘤因為低氧、供血不足已死亡，淋巴細胞也進不去。而正常組織中通常只有少量淋巴細胞。因此對第一個問題的回答是，在一部分病人身上，確實有自發產生的免疫反應。
第二個問題，腫瘤細胞有沒有可以被免疫系統識別的特異抗原。這些抗原主要分為兩大類：抗體識別的抗原和T細胞識別的抗原。現在已經證明，抗體識別的抗原大於99%都不是腫瘤特異的。雖然結果令人失望，但這一發現也不是完全徒勞的，這部分努力找到的抗原，現在成為CAR-T治療的靶點。CAR-T是用抗體識別部分改造T細胞，改造的方法就是使用當年積累下來的抗體。 從這裡可以看出，將來的CAR-T靶點不大可能是腫瘤特異的。現在用的最多的CD19屬於正常B細胞抗原而不是腫瘤特異性抗原。因此CD19-CAR-T治療是以犧牲正常B細胞為基礎發展以來的。
上世紀70年代，比利時免疫學家Terry Boon對鑒定T細胞識別的抗原做出了非常重要的貢獻。他的實驗室首創用分子生物學方法，把腫瘤DNA提取後做了文庫，把腫瘤里的所有抗原表達出來，然後用T細胞識別。在當時分子生物學技術還不發達的情況下，通過大量艱苦的工作，終於找到了CD8+ T細胞識別的抗原。在Terry Boon的工作之前，大家已經了解CD8+ T細胞識別的是短肽，但一直沒有人找到CD8+ T 細胞能夠識別的腫瘤抗原。Terry Boon找到了很多腫瘤高表達的抗原和突變抗原，奠定了腫瘤疫苗和現在TCR-T的治療基礎，也對我們理解T細胞對腫瘤的識別產生了非常重要的作用。
在人類基因組被測序之前，已經找到很多腫瘤抗原，大致有以下幾類：
高表達的正常抗原: 如黑色素瘤高表達的Tyrosinase, TRP-1, TRP-2等等。Tyrosinase是酪蛋白，是產生黑色素需要的酶。這個酶在黑色素瘤中高表達。
分化抗原：在早期發育中曾經出現，但發育後消失的抗原，如NY-ESO-1, MAGEs，MUC-1, CEA, oncofetal antigens, AFP, CA-125。
Neoantigen：主要是基因突變產生的異常蛋白，如CDK4, p53, Ras, EGFRvIII。
由於快速測序技術的完善，腫瘤中大量的Neoantigen已經被發現。 但是Neoantigen和其他腫瘤抗原相比到底有多大優勢，到現在為止並不清楚。 Neoantigen是由後天突變產生，因此可能特異性很強。但以前發現的腫瘤抗原比如NY-ESO-1，在正常組織中也基本不表達，特異性也很強，但由此製備的疫苗並無治療效果。Neoantigen的出現可能會產生一些高親和力的抗原，因為它們沒有免疫耐受，識別Neoantigen的T細胞沒有在發育中被去掉。但現在發現並不是這樣。識別Neoantigen的T細胞親和力和其他抗原是一樣的。所以現在在理論上，並不能說明Neoantigen比其他抗原好有多大優勢，只是提供了一個更多的選擇。
腫瘤疫苗之所以能被設計出來，很大一個原因就是抗原的發現， 以及如何讓抗原更有效的被抗原提呈細胞提呈。 但我們知道，腫瘤疫苗的臨床治療效果是令人失望的，而且還出現了奇怪的臨床現象。舉個例子，2012年一篇論文提到一個抗原叫MAGE，是黑色素瘤的抗原，這個抗原被製成疫苗。注射給病人後，發現病人血中識別此抗原的T細胞數量明顯增加，但腫瘤依然繼續生長。說明血液中的淋巴細胞不是預測指標。血液中的淋巴細胞到了腫瘤周圍還要再受到另外一個水平的調節，就算血液中有大量淋巴細胞，到了腫瘤周圍也會被抑制，這也是 PD-1/PD-L1基本的工作原理。
到目前為止，全球已經開展了幾千個腫瘤疫苗的臨床試驗，總的結果是令人失望的，僅有個別病人因此獲益。一個糟糕的事情是絕大部分的陰性結果都沒有被報告。美國FDA唯一批准的疫苗是針對前列腺癌的Provenge。雖然這個例子是成功的，但治療效果很差，雖然FDA批准了，未來這個葯也會慢慢退出市場。有意思的是，儘管治療性疫苗失敗了，預防性疫苗卻很成功，比如HPV疫苗，在疾病還沒有出現或者還處在早期時，腫瘤還沒有出現，這個情況下注射疫苗會非常成功。這個結果當年也給我們提供了一個非常重要的思路：那就是腫瘤一旦生長起來，形成微環境，各種各樣的抑制機制就會啟動，疫苗的治療作用就被抑制了。事實上治療性疫苗從免疫學角度看是成功的，能刺激大量的淋巴細胞，但沒有起到效果，一個主要的原因就是腫瘤形成了一個微環境。
因此回到第三個問題：什麼決定免疫原性。我們已經知道腫瘤組織里經常有浸潤淋巴細胞，而正常組織基本沒有。說明腫瘤有能力刺激免疫反應。而且大部分腫瘤都有能被免疫系統識別的抗原，而且已經據此做出了疫苗，抗原特異的淋巴細胞也能被刺激產生，但是腫瘤細胞還在生長，說明腫瘤的免疫原性和針對腫瘤的免疫反應受到了抑制。 因此從90年代開始，腫瘤免疫研究領域開始探討腫瘤的免疫抑制，逐漸形成一個重要的方向。這裡提一下免疫學的術語抗原性和免疫原性。腫瘤表達抗原，說明有抗原性，但不會刺激或被免疫系統識別，說明沒有免疫原性。這也是現在neoantigen研究最基礎的問題之一。
最早的探討是從淋巴細胞激活的兩信號理論開始，兩信號理論開始時很粗糙，現在此理論已經經過很大的改良： 淋巴細胞需要抗原刺激，以及共刺激信號的激活，缺一不可，這是基本理論。目前兩信號理論已經有點過時，T細胞受體產生第一信號，共刺激信號分子產生共刺激信號，但是後來發現還有一個抑制信號，能夠控制最初的刺激信號。我們在2004年提出了一個T細胞激活的網路模型，修改了兩信號理論，並提出這些共刺激和共抑制信號不僅可以控制和定量調節T細胞信號，最重要是還可以決定T細胞反應方向。因為即使有抗原，淋巴細胞也可以產生截然相反的行為，可以是激活，也可以是抑制甚至死亡。說明T細胞的命運並不是由抗原決定，抗原只能啟動T細胞，但是不能決定它的方向。
理論與治療實踐之路
九十年代中葉，我們實驗室已經研究T細胞共刺激／共抑制信號多年，發現了多個T細胞共刺激／共抑制分子和它們的作用原理，積累了不少經驗。在腫瘤免疫的低潮時，開始研究腫瘤免疫抑制現象的分子機制，當時是基於這樣的假設：
在晚期腫瘤病人中，針對腫瘤的T細胞已經在血中出現，說明沒有全身的免疫抑制，那麼這個抑制很可能只在腫瘤附近出現。
有活性的T淋巴細胞到了腫瘤周圍被抑制，這個抑制可能是腫瘤固有的，也可能是由淋巴細胞誘導出來的，是腫瘤針對免疫反應的負反饋。
現在回想起來，當年這些假設很大膽，也很超前。因為對同樣一個現象可以有不同的解釋，大家各說不一，關鍵就是誰能用實驗證明自己是對的。我們做了很多實驗，後來把這些想法和證據總結起來，在2012年提出一個叫「適應性抵抗「（adaptive resistance）的假說來解釋PD-1/PD-L1通路的作用機理。
具體描述起來是T淋巴細胞到達腫瘤微環境，在識別抗原後，會釋放一個重要的效應分子γ干擾素，干擾素可以放大免疫反應，並使得免疫反應更持久。但是干擾素也會作用於腫瘤細胞，上調B7-H1（PD-L1）。這個分子結合到PD-1上，抑制淋巴細胞活性。這可以理解為是細胞為保護自己而產生的一個負反饋。所以稱之為適應性抵抗。
阻斷PD-1/PD-L1的結合，把干擾素下游這個不好的作用去除了，干擾素的正向作用得以發揮。PD-1／PD-L1抗體的治療就是根據這個原理設計的。因為這個機制在很多腫瘤中都存在，所以抗PD-1/PD-L1是廣譜抗腫瘤葯。但許多晚期腫瘤不使用這個機制，而是用了其他逃逸機制，抗PD-1/PD-L1就沒有效果。抗PD治療事實上沒有激活新的免疫反應，而是把腫瘤微環境中被抑制的免疫反應給糾正過來；另一方面是靶向腫瘤微環境。
這個適應性抵抗從理論可以解釋目前的很多臨床發現，並且可以預測新的治療效果。比如抗PD-1/PD-L1療法是針對正在進行的免疫反應的微環境，對於沒有浸潤淋巴細胞的腫瘤，肯定沒有效果。對於造血系統的腫瘤，如果不侵犯到組織中去，不誘導出腫瘤微環境，也可以預測該療法無效。在不同的病人個體中，腫瘤用什麼分子機制逃避免疫反應，是現在需要下大功夫研究的。
歸納起來，免疫治療有兩個基本的途徑，一個是增強免疫反應，這代表了大部分現有免疫治療的方法，比如IL-2，疫苗，CAT-T治療，抗CTLA-4等等。但增強免疫反應的治療方法，很多時候是弊大於利，只有在很少的病種里是有好處的。另一個就是以抗PD-1/PD-L1為代表的正常化免疫反應，就是把腫瘤微環境中缺陷的免疫反應糾正成正常。
目前的試驗結果發現腫瘤微環境中PD-L1和淋巴細胞雙陽性的病人在黑色素瘤中有45%，肺癌中有17%， 膀胱癌中有32%，這個比例和臨床試驗抗PD-1/PD-L1治療的反應率很相似。現在有很多文獻在討論為何有些腫瘤抵抗PD-1/PD-L1治療，在我看來這些腫瘤可以分為3類：
Target-missing resistance：這些腫瘤不表達PD-L1，或者有PD-L1但沒有T淋巴細胞（缺乏PD-1），因此屬於靶子缺失型。這種腫瘤對PD-1/PD-L1抗體治療不可能有效果。明顯有其他逃逸機制在起作用。
Primary resistance：腫瘤微環境中有PD-L1，也有T細胞，但病人對PD-1/PD-L1抗體治療沒有反應。這一類的病人很少。
Acquired resistance：腫瘤微環境中有PD-L1，也有T細胞。病人對PD-1/PD-L1抗體治療最初也有反應，但是後來腫瘤複發，用PD-1/PD-L1抗體再治療也無效。這一種才是真正的耐葯。
現在大藥廠正在進行上千個臨床試驗，進行幾乎是隨機結合的治療。基本上是A+B，A+C，然後A+B+C。大部分試驗用PD-1/PD-L1抗體治療加上已有的治療方式，在大規模地進行試驗。有可能下一步，說不定會進行三個葯聯合的臨床治療，甚至是四個葯、五個葯的聯合治療。這種不用科學論證做治療現在很普遍。大藥廠有充足的資金，投入前沒有好好考慮，沒有科學根據在背後。完全以數量和規模來取勝。我認為更像是一種商業行為，而不是一種科學行為。 我不覺得這種做法是正確的。我個人認為第一步應該先搞清楚，到底什麼機制在腫瘤微環境里。然後針對性地進行治療。
Q&A
Q1
有關腫瘤複發的問題，隨著PD-1／PD-L1抗體的廣泛使用，大家也漸漸看到一些複發的問題，今年在AACR還專門有一個討論，專門探討複發這個問題，陳教授能不能從原理上幫我們更好地解釋一下，以及我們在治療上應該從什麼角度更好地解決複發的問題？
陳列平：這是重要的問題，複發應該從幾個角度來看，通常我們希望治療能達到長期效果，有幾個指標是必須要達到的。第一個是淋巴細胞它必須是多克隆的激活，也就是說它針對的靶點必須要有多重性，如果只是針對某一個靶點的話，複發率通常都會比較高。腫瘤的遺傳物質是不穩定的，它經常在變化，藥物如果只針對一個靶點，那麼這個靶點陰性的腫瘤細胞會繼續生長，而且我們知道腫瘤在治療過程中還會不斷發生突變。因此就算99%的腫瘤細胞有藥物靶向的抗原，但是只要1%沒有，你把99%殺掉，那剩下的1%仍然會繼續生長。第二是長期記憶T細胞的產生。這點我們現在也是知之甚少。
最近有個結果，說是反覆用藥，用了一年之後效果反而更好，但我的解讀不同，而且認為這個結論是錯的，因為兩組病人一組用到出現部分反應就停葯，另一組病人不停用藥，他們的存活率幾乎是一樣的，沒有統計上的差異。只是PFS看起來有些區別，但是OS幾乎是沒有區別的。也說明了抗PD治療實際上並沒有必要長期使用 。
Q2
如果血液中的效應T細胞不能預測免疫獲益，那麼血液中的Treg（調節性T細胞）降低可以預期免疫增強嗎？免疫記憶在腫瘤免疫中的重要性？
陳列平：血液中的Treg能不能預測免疫反應，這個問題蠻有意思的。我知道有些實驗正在進行。但在我看來，很可能不會有預測作用，為什麼這麼講呢？因為根據我剛才講的原理，PD-1／PD-L1主要作用於腫瘤微環境，至少開始的時候是作用在微環境里，只有微環境內的免疫反應達到一定的程度，一些免疫細胞才可能會被引流出來，進到血液裡面。我們知道有引流淋巴結的存在，它會把微環境裡面的細胞引流到血液裡面，最後再循環到全身。後期經過一段時間治療以後，血中有可能會見到一些變化，但是這個變化我覺得還達不到能被檢測到的程度。
我們也做過一些實驗，我們用的可能是現在最敏感的方法-叫做mass cytometry，就是所謂的流式細胞儀加上質譜組成的單細胞分析儀，這樣的一個機器已經能精確測到很少的細胞了，我們還是不能檢測到很明顯的Treg改變。因此我只能這樣講，全身Treg的改變，很可能不能預測免疫反應。也有一些文章說他們可以測到一些改變，但是這些結果如果認真看的話，我認為結論含糊，質量不高。有一點我要提醒大家注意，因為現在正是風頭，腫瘤免疫的文章都能發在好的雜誌上，有一些很含糊的結果都能發在很好的雜誌上，但這不能說明它就是一篇高質量的文章，所以說一定要注意分析它的結果。
第二個問題是說記憶細胞。這也是一個很重要的問題，但實際上，研究的人還非常少。這個細胞很難研究，記憶T細胞說起來，概念已經存在很久了，也有很多名人研究過記憶T細胞，但你只要問他一個很簡單的問題：記憶細胞究竟有什麼標誌，這些人馬上就結巴了，他們只能告訴你一個相對的標誌，而且後面還要加上很多的定語，也就是說他說描述的記憶細胞還混有其他細胞。總的來講，記憶細胞到現在為止都還沒有一個或一組好的標誌來精確鑒定。這很像現在的幹細胞研究，也是沒有一個很明確的標誌，只有一組標誌可以說明它富集的情況。
在這種情況下，做這個實驗是很難的，但如果能夠定量的話，記憶細胞應該可以決定這個病人的免疫效應有多長，我覺得這方面完全是由記憶T細胞來決定的，只是我們還不知道怎麼去檢測它。第一是細胞標誌的問題，還有一個是位置的問題。記憶細胞究竟在哪裡比較容易找到，很多人都在血液中做實驗，實際上記憶細胞在血裡面的量是很少的，而我們知道骨髓是記憶細胞存在一個很重要的地方，但是我們不能經常給病人做骨髓穿刺，這是技術上的問題，從血裡面找記憶細胞是最容易實現的，但是血中能不能反應體內真正的記憶細胞的量，現在還不能預測，這是技術上的困難。
Q3
您覺得將來的溶瘤病毒應用的方向在什麼地方？因為現在看起來，它主要還是通過免疫應答來產生抗腫瘤的效果，而不是真正的病毒侵染的效果。您覺得如果是這樣的話，我們是不是可以把病毒進行更多的改造，例如讓其攜帶更多的腫瘤抗原？
陳列平：這個也是現在比較熱門的一個方向，實際上，溶瘤病毒療法的早期目標是直接用病毒溶解腫瘤，而不是產生免疫應答反應。但後來發現這種療法真正要產生長期效果，還是要依賴一部分的免疫反應，但現在的問題是，我們還無法預測要對溶瘤病毒進行哪些改造，它才能穩定地產生免疫反應，因為現在有些病毒它產生的免疫反應效果比較好，有些病毒不好。其中還有一個問題病毒本身自己也攜帶抗原，因此一大部分免疫反應是抗病毒本身，機體產生的免疫反應有的時就集中到了抗病毒的反應上，這會影響真正抗腫瘤抗原反應的效果。到現在為止從理論上還沒有解決這個問題，也就是讓機體主要產生抗腫瘤而非抗病毒的反應，因為抗病毒的反應實際上是沒有用。
第二個問題是溶瘤病毒現在只能夠局部使用，全身使用還沒有很好的藥物遞送方法，能讓它比較有選擇性地抵達腫瘤部位而不是其他的器官，這也是一個很大的問題，但這個問題不是溶瘤病毒本身的問題，而是整個製藥行業的問題。現在還沒有一個人或者公司能明確表示他們找到了一種方法可以將藥物選擇性地遞送到腫瘤裡面而不影響其他正常的器官，這也是一個很大的瓶頸。像納米給葯這類的概念，提出以後現在都沒有下文了，原因是基本原理上並沒有搞清楚。溶瘤病毒現在只能局部給葯，治療上就會有一些限制，有些腫瘤沒有辦法局部給葯，就不能使用這個療法了。
Q4
胃腸道腫瘤組織中淋巴細胞多少和MSI缺陷程度是相關的，這對胃腸腫瘤高發的中國病人和腫瘤免疫藥物來說是利好，預計會有相當多病人對抗PD-1／PD-L1藥物有反應，陳教授能否對此發表一些看法？
陳列平：胃腸腫瘤總的來說反應率不是很高，所以說要有biomarker。在有浸潤淋巴細胞的患者中，還有相當一部分是沒有表達PD-L1的，這部分病人PD-1/PD-L1藥物治療無效。實際上應該是淋巴細胞再加上PD-L1這兩個生物標記物才能正確預測可能對藥物產生應答的病人。現在文獻裡邊流傳著一個錯誤，說PD-L1陰性的病人也有一部分對PD-1治療有反應，但實際上我們應該清楚知道，這些所謂陰性實際上是假陰性，因為腫瘤表達PD-L1不是整個腫瘤都表達，而是部分區域表達。原理很簡單，只有淋巴細胞釋放干擾素才會促使PD-1表達，但干擾素在腫瘤中不會走的很遠，因為受體到處都是，釋放的干擾素很快會被受體抓住。所以所謂的活檢陰性很多都是假陰性。
Q5
是不是早期階段的腫瘤對抗PD-1／PD-L1藥物的反應會更好？
陳列平：這點我曾經提到過。我們比較過，腫瘤一期二期患者確實有更多的浸潤淋巴細胞，而且免疫系統的活性相對好，表達PD-L1也高，實際反映的是免疫系統相對比較正常。還有早期腫瘤異質性少一些，所以從這個角度來講，抗PD-1／PD-L1治療早期腫瘤效果會更好，但這個只是我的預測，還有待證明。
Q6
我的問題和41-43頁ppt相關，這些組織和數據是還未接受過治療的病人還是已經治療過的病人？我想如果是病人用化療之後的結果會不會不一樣？這對於抗PD-1／PD-L1是一線還是二線，聯合使用還是其他用法有一定指導意義？
陳列平：我們的病人絕大多數都是還未接受過治療的病人。這些都是診斷腫瘤的病理報告，都是化療之前的。化療之後會不會改變？完全可能。因為有相當大一部分化療會對淋巴細胞浸潤有影響。
Q7
文章發現JQ1對PD-L1有很好的抑制，而JQ1成本遠遠低於抗體，可以替代抗體使用么？
陳列平：我不知道JQ1這個葯特異性怎麼樣，許多小分子葯特異性不強。現在有不少人提出不用抗體用小分子來抑制PD-L1表達，我覺得這個方向主要看特異性。
您覺得現在有些人做PD-1、PD-L1的小分子的抑製劑，您覺得不是個很好的方法，是這個意思么？
陳列平：也不能說完全不好。第一是特異性不一定有抗體這麼好。第二是如果從商業化角度來講，不一定會省錢。
Q8
現在是否缺乏更好地表徵腫瘤微環境的檢測工具？正在發展的單細胞分析技術，是否會對腫瘤微環境的表徵產生影響？
陳列平：這是現在頭疼的問題，因為微環境畢竟要拿到腫瘤局部組織，而且組織有異質性，第一是能不能拿到組織，第二是拿到的組織有沒有代表性，第三才是怎麼分析，所以現在問題很大。很多研究還沒有涉及到第三個問題，還在解決前兩個問題。 現在有很多單細胞分析方法，分析效果也不錯。但結果和組織能不能拿到和是否有代表性密切相關。
Q9
您對nivo+ipi和nivo+ipi+chemo的合用怎麼看？
陳列平：nivo+ipi這個試驗我一直覺得不成功。因為到現在為止，我們見到了緩解率的數據，但是總生存期的數據一直不是差異很明顯。也就是對真正的存活影響不大，而且藥物聯用毒性會大很多，很多病人不能完成治療，這部分病人佔了很大比例，所以我不認為這個治療很有前景。這兩個葯結合它的治療效果是一個相加效應，但是產生毒性卻是一個協同效應，這不是我們想見到的，我們希望見到有效性是協同增加，而毒性最多是相加效應，但是現實是反過來的。因此我不理解為什麼要把這兩個葯聯用，為什麼不先用一個，然後再用另一個？為什麼一定要放在一起，放大毒性，對此我不是很理解。我對加化療聯用方案不看好，這種做法有點像玩火，因為化療是對免疫反應有損傷的方法。
責編 毛冬蕾
Mao.Donglei@PharmaDJ.com
施櫻子
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戴佳凌
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