最後一個CETPi退場，第一個基因療法登台

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昨天默沙東在其CETPi抑製劑Anacetrapib在30000多人三期臨床達到一級終點的情況下宣布將放棄這個藥物的上市申請，因為雖然使用用藥4.1年令患者HDL增加104%、LDL降低18%，但是心血管事件絕對風險僅下降1%，相對風險下降9%。今天FDA專家組則以16：0的絕對優勢支持美國首個基因療法voretigene neparvovec（商品名Luxturna）用於治療RPE65變異引起的遺傳學視網膜疾病。這兩個事件先後發生並非完全偶然，折射了傳統重磅藥物模式逐漸退出歷史舞台，而高精準、高區分、高技術的專科藥物正在成為新葯市場主流這個大趨勢。

葯源解析

Ana是標準的傳統重磅藥物，患者人群巨大、可以顯著改善病人生化指標，但只有少數人能真正收益。雖然收益比例很小，但是因為基數很大所以收益絕對人數也很大。但是沒人知道誰是受益者，這和買保險差不多，很多人交錢但只有少數人受益。產品開發也和賣保險差不多，很多效果相似的藥物爭奪一個巨大市場。Ana之後CETPi基本不會再有投入，安進15億買的TA-8995估計十有八九會被打入冷宮。不僅CETPi日子難過，就是原來被寄予厚望的PCSK9抑製劑、20年來第一個降低死亡率的心衰藥物Entresto、首創抗凝葯Zontivity這些過去板上釘釘的重磅藥物現在也舉步維艱。似乎只有糖尿病還在堅守重磅藥物陣地，GLP和胰島素依然步步為營。

與此形成鮮明對比的是專科藥物的崛起。去年抗體藥物首次超過小分子藥物成為新葯主流，以PD-1為首的免疫療法迅速成為超重磅藥物。過去兩年先後有兩個反譯核酸藥物上市，今年Alnylam的另一類RNA藥物RNAi藥物patisiran也在晚期臨床顯示可以上市的療效和安全性。今年也上市了第一個細胞療法，諾華的CAR-T藥物Kymriah，而Kite的類似藥物被吉利德以120億美元收購。

CAR-T因為需要在體外對T細胞進行基因改造，所以也有人把Car-T叫做基因療法。但傳統意義上的基因療法是指象Luxturna這樣注入患者體內並引入正常功能基因的療法。和Kymriah根據無對照臨床試驗結果上市不同，Luxturna的這個上市申請是根據一個雙盲對照的三期臨床試驗。注射Luxturna一年後患者的多發光移動實驗（MLMT）顯著改善，達到一級終點。患者視野顯著改善，但另一個二級終點視覺靈敏度改善未能達到統計顯著。基因療法理論上可以終生有效，但是已有的數據顯示不一定每個基因療法都能達到這個理想結果。Luxturna的持久性是專家組的疑問之一。

早期的基因療法受到安全性的阻礙，誘發腫瘤曾令這個技術停滯不前。2012年脂蛋白酯酶缺乏症藥物Glybera成為第一個在歐洲上市的基因療法，但去年因上市四年只售出一支而黯然退市。今年葛蘭素的基因療法、ADA-SCID藥物Strimvelis在上市近一年後迎來第一位使用患者，BioMarin和Spark的血友病基因療法都顯示很好的臨床效果，有望成為第一波系統給葯的基因療法。新葯從早期的治療外源性細菌感染、到不知所以然地治療內源性疾病、到根據機理的理性藥物發現、到現在針對發病基因的精準治療，技術難度不斷增加。藥物本身也從小分子發展到多肽、抗體、酶代替療法、RNA、DNA、和細胞療法。很多以前不敢想像的治療效果現在已經成為現實。

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