喪心病狂啊，科學家發現白血病細胞為了自己蓬勃發展，竟然「竊取」健康細胞的線粒體！阻止這一過程，則會使癌細胞凋亡｜科學大發現

一切生命活動都需要能量，癌細胞也不例外。

只不過，和正常細胞不同，癌細胞「肩負著侵略擴張的邪惡霸業」，從黑化的那一天開始就在瘋狂地、無限制地增殖，其對「能源」的需求自然也就與眾不同。

然而，讓人沒想到是，英國東英吉利大學的研究人員在一項最新研究中發現，急性骨髓白血病（AML）患者體內的癌細胞，為了保障自己的能量供應，竟然在「竊取」周圍健康骨髓基質細胞的線粒體，以此來支撐白血病的發展。這一研究結果發表在近日的《Blood》雜誌[1]。

更重要的是，這項研究還首次揭示了癌細胞線粒體轉移的機制。在NADPH氧化酶2（NOX2）介導產生的活性氧族物質誘導下，骨髓基質細胞（BMSC）中的線粒體，會通過AML細胞衍生的納米通道（TNTs），直接轉移到AML細胞中。基於此，研究人員嘗試抑制NOX2，結果發現能夠阻止線粒體轉移，增加AML細胞凋亡並改善AML小鼠的存活。

能量工廠——線粒體

急性髓系白血病（AML），是白血病中最為常見的一種。發病時骨髓中異常的原始細胞及幼稚細胞大量增殖並抑制正常造血，表現為貧血、出血、感染和浸潤等徵象。目前在我國惡性腫瘤導致的死亡率中，白血病居第6位（男）和第7位（女）[2]。

1956年，Warburg教授在他的《癌細胞起源》一文中提出，癌細胞能量代謝的最主要特徵是有氧糖酵解，也就是說，即使在有氧環境下，癌細胞也優先進行糖酵解（糖酵解是指在無氧條件下，葡萄糖在細胞質中被分解成為丙酮酸並釋放ATP的過程）以獲得能量[3]。

但是2010年，《白血病和淋巴瘤》雜誌發表的一篇文章指出，與實體腫瘤不依靠線粒體不同，白血病細胞則主要是依靠線粒體的氧化磷酸化反應來提供能量[4]。

不僅如此，科學家們還發現，白血病細胞中線粒體的數量，比正常造血幹細胞要多出許多。只不過，科學家們一直以來並不清楚，這些多出來的對白血病細胞至關重要的線粒體是從何而來。

為了揭開其中的奧秘，研究人員設計了一個巧妙的試驗。首先將人AML細胞移植到小鼠體內，一段時間後通過篩選檢測，結果發現，人源AML白血病細胞中存在小鼠線粒體DNA的表達，但無小鼠細胞核DNA表達。通過體外細胞培養以及熒游標記技術，研究人員進一步發現，這些白血病細胞中的線粒體DNA來自於骨髓基質細胞。

小鼠細胞（對照）與人AML細胞中小鼠（Murine）與人（Human）的線粒體DNA（mtDNA）與基因組DNA（gDNA）表達

但是，這種轉移是如何發生的呢？

以往的研究表明，線粒體可以通過胞吞作用發生轉移，但是研究人員在使用胞吞作用抑製劑後，發現並沒有阻止線粒體的轉移。

難道線粒體在細胞間的轉移，還有特殊通道嗎？

利用共焦顯微鏡技術，研究人員觀察到了白血病細胞衍生納米通道的過程。因此研究人員懷疑，線粒體正是通過骨髓基質細胞與白血病細胞之間的納米通道進行轉移的。

而且，當研究人員使用細胞鬆弛素B（形成納米通道的抑製劑）進行處理後，發現線粒體的轉移大大減少，這也就證明了白血病細胞衍生的納米通道是線粒體轉移的主要途徑。

圖左示納米通道（紅色），圖中示線粒體（綠色），圖右示線粒體（綠色）通過納米通道（紅色）

但是，還有個問題，為什麼只有白血病細胞和骨髓基質細胞之間存在這種通道呢？這種線粒體轉移通道會不會也在其它細胞間存在呢？

研究就發現，至少在實驗中所觀察的正常造血幹細胞中，沒有發生類似的現象。那麼，白血病細胞「竊取」其它細胞線粒體的「始作俑者」又是誰呢？

研究人員利用藥理學原理篩選了數種藥物，觀察它們對於骨髓基質細胞與白血病細胞之間線粒體轉移的抑制與促進作用。結果發現，應用乙醯半胱氨酸、谷胱甘肽、二苯基碘鹽可以抑制兩種細胞之間的轉移作用，而應用過氧化氫、柔紅霉素和氯化鈷則可以促進線粒體轉移的作用，甚至，向聯合培養的骨髓基質細胞與正常造血幹細胞中添加過氧化氫，也可以觀察到骨髓基質細胞的線粒體轉移到正常造血幹細胞中。

看來，線粒體的轉移與超氧化物或過氧化物的大量存在，有著必然的聯繫。而且不可忽視的一點就是，在缺氧環境中，聯合培養的白血病細胞和骨髓基質細胞中的活性氧數量均大幅增加，轉移的線粒體數量也進一步增加。這也就是說，當白血病細胞遭遇缺氧的惡劣情況時，會採取某種行動，以想辦法獲取更多的能量。

基於此，研究人員嘗試敲除參與線粒體產生活性氧的NOX2基因，發現發現，敲除NOX2後，不僅白血病細胞中活性氧的數量減少，與其聯合培養的骨髓基質細胞中活性氧數量也出現了減少。更關鍵的是，線粒體轉移的數量也大幅減少。

這也就表明，AML細胞為了獲取更多的能量，依賴NOX2介導產生的氧化應激反應，產生了大量的活性氧物質，並衍生出納米通道，伸向了周圍的骨髓基質細胞，從而「竊取」大量的線粒體，以用來為自己供能。

癌細胞這這樣做，真是有點過分了。但科學家們也並沒有袖手旁觀。

隨後研究人員使用NOX2抑製劑二苯基碘鹽進行處理，結果發現與骨髓基質細胞聯合培養的白血病細胞出現了大量凋亡。

不僅如此，研究人員還將敲除NOX2的白血病細胞移植到小鼠體內，利用生物發光技術每周觀察一次小鼠體內的腫瘤生長情況，結果發現，與未敲除NOX2的白血病細胞相比，敲除NOX2的白血病細胞移植小鼠疾病進展變緩，生存期延長。

圖示對照組小鼠（Control KD）與NOX2敲除小鼠（NOX-2 KD）的腫瘤生長情況

研究論文通訊作者、東英吉利大學諾威治醫學院的Stuart Rushworth博士對此表示[5]：「我們以前不知道是什麼刺激了AML或其它癌症中的線粒體轉移，但是這項研究首次揭示了癌細胞線粒體轉移的機制，而且我們清楚地知道了癌細胞是通過增加鄰近非惡性供體細胞的氧化應激來驅動轉移。如此一來，通過抑制這一生物行為，將成為AML治療的新型策略。」

參考資料：

[1]www.bloodjournal.org/content/early/2017/10/10/blood-2017-03-775569?sso-checked=true

[2]葛均波，徐永健，《內科學》第8版，人民衛生出版社，2013年3月，ISBN978-7-117-17314-8/R.17315

[3]Warburg O. On the origin of cancer cells. Science.1956;123(3191):309-314

[4]Suganuma K, Miwa H, Imai N, et al. Energy metabolism of leukemia cells:glycolysis versus oxidative phosphorylation. Leuk Lymphoma.2010;51(11):2112-2119.

[5]https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-10/uoea-sft100517.php

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