非酒精性脂肪性肝病的病情評估

6.1 肝活檢組織學檢查

6.1.1 哪些人應行肝活檢？

肝活檢對於NASH的診斷至關重要，這與NAFLD的其他類型不同。然而，它是一種昂貴而有創的操作，雖然其發病率和死亡率很低。另外，病理學家的解讀可能會出現抽樣誤差和變異性。而且，在涉及人數眾多的診所或社區環境中，肝活檢在邏輯上不適合作為一般診斷性操作。因此，對那些可疑合併其他慢性肝病、和/或需要區別NASH和/或其他慢性肝病（尤其是自身免疫性肝炎）的NAFLD患者，強烈建議肝活檢。新的成像方式和診斷評分的產生和應用可以減少臨床對肝活檢的需要。

6.1.2 哪些組織學特徵應被檢查和報告？

NASH的定義為存在肝脂肪變性、炎症和肝細胞損傷（氣球樣變性）。單純性脂肪變性包括僅有脂肪變性或伴有炎症的脂肪變性。組織學檢查表如下：脂肪變性、小葉和門靜脈炎症、氣球變性、Mallory-Denk小體、巨型線粒體、脂肪肉芽腫、鐵顆粒、糖原核、嗜酸小體、靜脈閉塞性病變、細胞周圍纖維化和纖維化程度。據報道，纖維化程度和門靜脈炎症是影響預後的非常重要的特徵，但對於NASH的診斷不是必需的。兒童脂肪變性和門靜脈慢性炎症比成人更顯著，肝細胞氣球樣變和Mallory-Denk小體不明顯。

6.1.3應進行什麼樣的組織學染色？

染色至少包括蘇木精和伊紅、天狼星紅染色或用於檢測纖維化的Mallory』s染色，以及用於檢測含鐵血黃素的Perls染色。

6.1.4應該使用哪種評分系統（如果有的話）？

2005年，NASH臨床研究網路病理委員會開發並驗證了NAFLD活動評分（NAS）作為半定量工具，用於判斷臨床研究中的治療反應和疾病進展。104 NAS不是為診斷NASH而開發的;它被開發用作臨床試驗的潛在終點，但即使在這方面，NAS現已被FDA和AASLD推薦的無纖維化惡化的NASH逆轉終點所取代。 NAS系統是脂肪變性（0-3）、小葉炎症（0-3）和氣球變性（0-2）的評分的未加權總和。≥5分與NASH的診斷相關;＜3分與「非NASH」相關; 3或4分被視為臨界。關於纖維化，1期指血管周圍區域的竇周纖維化（微小，或密集的1B）。門靜脈纖維化檢測無竇周纖維化被定義為1C。2期的特徵是竇周和門靜脈/門靜脈周圍纖維化。3期為橋接纖維化，4期為肝硬化。

最近報道的脂肪肝進展抑制（FLIP）演算法和脂肪變性、活動度和纖維化（SAF）評分使觀察者的一致性增加。105, 106 FLIP演算法基於脂肪變性、肝細胞氣球樣變和小葉炎症的半定量評估，用於區分正常肝、NAFLD和NASH。SAF評分由脂肪變性（S）、活動度（A）和纖維化（F）的半定量評分組成。活動評分由氣球樣變和小葉炎症組成。重要的是要注意脂肪變性不包括活動度，而是在SAF評分中單獨報告。這是因為脂肪變性程度不是肝臟損傷開始的組織學標誌。纖維化分期基本依賴於Kleiner分類。基於獨特的組織學模式，一種特異性組織學評分—小兒NAFLD組織學分數（PNHS）-已被驗證，以更好地區分有或沒有NASH的兒童。

6.2肝臟脂肪變性的非侵入性檢測（表4）

6.2.1預測模型

由常見臨床和實驗室參數組成的幾種預測模型已用於臨床研究中。雖然這些模型都不能準確估計肝臟脂肪含量，但它們共同為臨床醫生指出了需考慮NAFLD存在的簡單生化指標。事實上，脂肪變性（或其總膽固醇含量的生物化學等價物）的程度可能與NAFLD或其亞型的結果無關（見第3.4和6.1節）。

脂肪肝指數來自血清甘油三酯和γ-谷氨醯轉移酶（GGT）水平、體重指數（BMI）和腰圍。NAFLD肝臟脂肪評分以由代謝綜合征、2型糖尿病、空腹血清胰島素、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）和AST / ALT比例組成的公式估算肝臟脂肪含量（以百分比的形式）。 SteatoTest是一種由12個參數構成的複雜的Logistic回歸模型：α2-巨球蛋白（A2M）、載脂蛋白A-I（ApoA1）、觸珠蛋白、總膽紅素、GGT、膽固醇、甘油三酯、葡萄糖、年齡、性別和BMI。steatoTest存在的問題是一些參數（例如A2M和ApoA1）在當地實驗室可能無法獲取。

6.2.2腹部超聲檢查

腹部超聲檢查是肝酶升高或疑似NAFLD患者最常用的一線成像方式。肝實質回聲增加、比腎皮質更亮、肝內血管模糊和深度衰減是脂肪肝的典型成像特徵。111 據發現，基於這些超聲特徵的6分評分與組織學脂肪變性密切相關。然而，如果脂肪變性≤30％，超聲檢查在病態肥胖患者中表現不佳，並可能漏診（因為不敏感）。

6.2.3 FibroScan受控衰減參數

受控衰減參數（CAP）是用FibroScan儀的M探頭114或XL探頭獲取的信號測量超聲波衰減（去往和返迴路徑）。 CAP在檢測脂肪變性方面有不錯的診斷性表現，脂肪變性≥11％時受試者操作特徵曲線下面積(AUROC)範圍為0.80?0.97，脂肪變性≥0.38時脂肪變性≥67％為0.66?0.93。FibroScan具有無痛、快速（通常不到5分鐘）和容易使用的優點。 CAP可以與肝硬化同時測量（見下文），因此可用於通過確認脂肪變性的存在來診斷NAFLD，並評估其嚴重程度（儘管對於NASH與SS之間以及 對於進展性肝纖維化或肝硬化與無存在纖維化或其他程度的纖維化之間的「臨界值」存在不確定性-見前面部分）

6.2.4磁共振成像（MRI）

質子磁共振譜（H1-MRS）直接測量來自肝細胞甘油三酯的醯基的質子信號。 MRS準確測量肝內甘油三酯含量（IHTG）;結果與肝脂肪變性的組織學評估結果相關。 IHTG的臨界值為5-5.5％，常用於界定脂肪肝，且靈敏度高。

MRI估計的質子密度脂肪分數（MRI-PDFF）是一種基於影像的生物標誌物，可對整個肝臟進行脂肪測繪，而MRS-PDFF對目標小區域的肝臟脂肪提供了一個生化學檢測。在臨床試驗中，MRI-PDFF可能更適合用於定量肝臟脂肪的變化，因為它在量化肝臟脂肪含量變化中比組織學確定的脂肪變性分級更敏感。MEI-PDFF的AUROC為0.95時脂肪變性的比例≥67%；儘管如此，PDFF結果仍受肝纖維化的影響。儘管它們的準確性很高，但基於MR的技術的適用性和成本是限制其適用性的關鍵障礙，特別在一般人群。

6.3 NASH的非侵入性檢測

6.3.1細胞角蛋白-18片段

血漿細胞角蛋白-18片段（CK-18）反映了肝細胞凋亡活性的程度，是NASH的特徵。已經開發了三種基於ELISA的CK-18測定來評估NAFLD。 M30測定通過鑒定CK-18的半胱天冬酶剪切片段來檢測肝細胞凋亡。相比之下，M65和M65ED測定通過鑒定半胱天冬酶剪切的和未剪切的CK-18檢測總細胞死亡。

NASH中CK-18水平顯著增加。 對於NAFLD與健康肝臟相比，CK-18具有良好的診斷準確性，但對NASH與單純性脂肪變相比的準確性差。後者可以說是臨床評估中更大的診斷需要。在臨界值為165 U/L時，該測試被批評敏感度有限，使其不適合作為NASH分期的篩選試驗。一個包含10項研究的薈萃分析顯示，用於區分診斷NASH與非NASH時，CK-18片段的AUROC為0.8。對NAFLD患者區別NASH和非NASH時，結合CK-18與透明質酸或可溶性Fas130的兩種其他模型顯示出更好的預測價值。由於診斷準確性適中，因此CK-18不太可能僅用於診斷，可能用低臨界值作為初始的篩選檢測或作為診斷平台的一部分。

6.3.2其他生物標誌物

脂聯素是專由脂肪組織合成的脂肪素，在葡萄糖和脂質代謝中起作用。低脂聯素血症與NAFLD和NASH相關。然而，不同研究觀察到的脂聯素水平差異很大，使其不適合作為NAFLD / NASH的唯一診斷性生物標記物。8瘦素是另一種潛在的生物標誌物，它通常用脂聯素來研究；結合血清次優脂聯素和升高的瘦素的模型被用於預測NASH或臨界NASH。然而，該模型與NASH的關係或僅與肝臟疾病無關的病態肥胖的關係存在相互矛盾的數據。其他生物標誌物包括抵抗素、生長素釋放肽和視黃醇結合蛋白4，它們可能適宜做NASH的生物標誌物，但它們不可能獨立地用作診斷性標記物。

NashTest與SteatoTest的製造商相同，它使用結合了13個參數的專利演算法，這些參數為：年齡、性別、身高、體重、血清甘油三酯、膽固醇、A2M、ApoA1、觸珠蛋白、GGT、ALT、AST和總膽紅素水平。對NASH（AUROC 0.79）和臨界NASH（AUROC 0.69）的診斷準確性適度。136它與組織學NAFLD活動評分的一致性不好，所以不推薦。

微小RNAs（miR）是一類高度保守的、大小為 18-25個核苷酸的微小非編碼RNAs，其在轉錄後水平調節基因的表達。每個miR可以調節數百個靶基因。在NAFLD和NASH的發病機制和診斷中，人們正辨認出越來越多的miR。與單純性脂肪變患者相比，NASH組患者的microRNA（miR）-122和miR-34a水平更高。

6.4 肝纖維化的非侵入性檢測（表5）

由於纖維化是NAFLD肝臟相關結局（包括HCC發展和死亡率）中最有力的（也可能是唯一獨立的）預測因素，纖維化評估有至關重要的臨床意義。應該對肝硬化的病例提供靜脈曲張和肝癌的篩查。由於第6.1節討論的肝臟活檢的缺陷，已經開發了非侵入性血清學和物理測試來對肝纖維化進行評估。

6.4.1血清學檢測

在過去幾十年中，包括NAFLD纖維化評分（NFS）、FIB-4、BARD評分、改進型肝纖維化（ELF）平台、FibroTest、FibroMeter和Hepascore在內的檢測平台（通常用臨床變數）被用於評估肝纖維化的程度時已經顯示出合理的診斷準確性 （AUCs> 0.8）。 此外，其中一些測試預測了長期預後，例如伴隨的糖尿病和總體的、心血管相關和肝臟相關性死亡率的風險。然而，每個研究似乎都使用自己的臨界值，因此沒有被廣泛接受的臨界值以分出低風險患者和高風險患者。

6.4.2物理檢查

用於評估肝硬化的最新工具包括瞬時彈性成像（TE）、聲輻射力脈衝（ARFI）彈性成像和磁共振彈性成像（MRE）。 最近一項薈萃分析顯示，當用於鑒別NAFLD患者的纖維化時，TE具有高靈敏度和特異性。然而，高達20％的TE檢查產生不可靠的結果，特別是在BMI較高的患者中。使用XL探針可以增加肥胖患者的檢查成功率，但需要適當的培訓。在NAFLD患者，ARFI彈性成像給予了可接受的準確性（AUC> 0.8）。MRE是最準確的無創物理評估工具。157 然而，由於成本高，MRE未被廣泛接受，在臨床實踐中很少使用。

6.4.3亞太地區調查

本區域的幾項研究已經評估了亞洲NAFLD患者肝臟活檢無創替代物的橫斷面準確度。 有人提出，聯合使用血清檢測和物理手段可以產生比單獨提供的更可靠的數據。然而，臨界閾值仍然未定義，因此，各種價值觀的預後影響尚未得到充分的調查。 因此，目前這種工具的臨床應用避免肝臟活檢仍未確定。

6.4.4 局限性

非侵入性測試的主要局限性是大多數研究都是在具有橫截面設計的研究中進行的。 因此，測試監測疾病的自然病史，預測治療干預的結果或反應的能力尚不清楚。

6.5 HCC篩查

NASH肝硬化進展至HCC的年發生率是2.26%，這類病例5.3年後的病死率佔HCC相關死亡事件的47%。70來自西方的成本收益數據顯示，當發生HCC的風險每年>1.5%時每年兩次超聲以監測HCC是划算的。因此，與其他原因導致的肝硬化患者類似，所有肝硬化的NASH患者應該行HCC監測。

儘管超聲在脂肪肝的回聲中的敏感性和特異性是未知的，但每6個月一次超聲檢查是最實用的篩查模式。這可能導致對橫截面成像的額外需求，並影響監視的成本效用。167 額外的血清AFP的益處仍未知。

無肝硬化的NAFLD患者發生HCC的問題在第3.5章節中considered。然而，每個纖維化階段的準確風險是未知的，因此，對非肝硬化的亞洲或其他地方的NAFLD患者行HCC監測的成本效益難以計算。對有脂肪變性的患者、有脂肪變性而無進展性纖維化的患者而言，發生HCC的風險可能很低，前瞻性人群研究顯示5.6年後HCC的發生率佔HCC的0.25%。

獨立預測非肝硬化NASH中HCC的風險增加的標誌物包括PNPLA3 rs738409 C>G 基因多態性、糖尿病、肥胖、高血壓、抽煙以及家族史。這些因素可能會選擇較高的風險組進行篩選，從而提高成本效益。然而，至今還沒有足夠的建模或驗證數據提出任何建議，這是未來研究的重要領域。

6.6 NAFLD的肝外表現

胰島素抵抗是NAFLD和代謝綜合徵發病機制的關鍵。大量研究證明NAFLD患者出現代謝綜合征表現（包括肥胖、2型糖尿病和高脂血症）的發生率更高。 亞洲人群NAFLD將糖尿病事件的風險獨立增加2-5倍。 糖尿病合併NAFLD顯著增加代謝性併發症和全因病死率。

NAFLD患者的隊列研究顯示晚期纖維化（NASH）源於心血管病因的死亡率增加。幾項亞洲研究表明，NAFLD是冠狀動脈粥樣硬化以及冠心病的獨立危險因素。然而，伴有NAFLD冠心病的患者或者伴有冠心病的NAFLD患者，其篩選效力仍尚待驗證。

NAFLD，尤其是NASH，與慢性腎臟疾病的高發生率獨立相關。儘管這種相關性的力度在不同的NAFLD患者隊列間不同，在超聲和肝酶升高定義的NAFLD患者中，一直存在與事件調整風險增加1.5至2倍的強烈獨立關聯。

三項大型的亞洲研究報道NAFLD患者發生結直腸癌的風險增加。在回顧性和前瞻性研究組中，NAFLD患者的結直腸腺瘤和癌症風險分別高於無NAFLD患者的1.5倍和3倍。 這些關聯在NASH患者中比在簡單脂肪變性患者中顯得更強。 然而，除了目前癌症篩查指南的篩查，NAFLD患者沒有進行任何前瞻性癌症篩查試驗以支持上述關聯性。

NAFLD與阻塞性睡眠呼吸暫停和骨質疏鬆症獨立相關。 18項薈萃分析研究使用多導睡眠監測來定義阻塞性睡眠呼吸暫停，發現阻塞性睡眠呼吸暫停患者發生NAFLD（包括NASH和進展性肝纖維化）的風險增加2至3倍。 相反，NAFLD患者阻塞性睡眠呼吸暫停的風險尚不清楚。 據報道，超聲診斷NAFLD的韓國婦女的骨礦物質密度低於無NAFLD的患者，而中國男性骨質疏鬆性骨折患病率在2NAFLD患者中增加。

推薦意見

6.1 對診斷不明確的NAFLD患者和可疑並存慢性肝病的NAFLD患者需要進行肝活檢。（B1）

6.2 NAFLD活動評分被設計用於記錄臨床研究中隨時間發生的組織學改變，而不應用做診斷工具。相反，FLIP運演算法則被設計用於診斷NASH。它們在亞太人群的相關數據很罕見。（B2）

6.3 由Fibroscan或基於MR技術得到的CAP是精確的，且有更高的敏感性，可以替代腹部超聲用於檢測脂肪變。（B1）

6.4 NAFLD的預測模型可被用於流行病學研究，但在個體患者水平應用史不明確的。（B2）

6.5 NASH的生物標誌物仍不能代替肝活檢作為可靠的診斷工具。（B2）

6.6 NASH的生物標誌物，有高敏感的臨界值，可能被用做初始篩選措施以減少對肝活檢的需求。為發展更好的生物標誌物或診斷性運演算法則，需要進一步研究。（B2）

6.7 非侵入性血清和物理學檢測用於檢測NAFLD患者的纖維化負擔時提供濕度可接受的準確度。（A2）

6.8 為識別發生肝相關併發症的低風險和高風險患者，需要適當的臨界值。此外，用於檢測纖維化負擔變化的非侵入性檢測的預後表現需要進一步驗證。（A2）

6.9 當非侵入性檢測對肝纖維化的評估不確定時應該考慮肝活檢。（B1）

6.10 患有NASH肝硬化的患者進展至肝細胞肝癌的風險增加，應該每6個月常規超聲學檢查定期監測。（A1）

6.11 血清AFP的角色還是評估NASH-HCC。（C2）

6.12 儘管HCC可發生在無肝硬化的NASH患者，但總體風險是低的，尤其對單純性脂肪變性的患者來說。目前，沒有建議進行篩選。（B2）

6.13 NAFLD與心血管疾病、慢性腎臟疾病和結腸直腸腫瘤的風險增加有關。其他可能的關聯疾病包括阻塞性睡眠呼吸暫停和骨質疏鬆症。然而，沒有足夠的前瞻性數據來支持篩查這些相關疾病的患者。具有上述情況的患者的風險評估應該個體化。（B1）

6.14需要定義具有發生代謝併發症的最大風險的亞洲NAFLD患者，並且對這些患者可以試用價格划算的介入治療方法。（C1）

本文摘譯自2017年版《亞太地區非酒精性脂肪性肝病診療指南》，請繼續關注更加精彩的內容。

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