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JACS:銅催化非活化1,1-二取代烯烴的不對稱硼氫化反應

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烯烴化合物的不對稱硼氫化反應是構建手性烷基硼類化合物的常用方法之一,烷基硼酸衍生物可以進行豐富多樣的化學轉化,因而實現其選擇性合成具有十分重要的意義。以往發展的方法包括使用化學計量的手性硼氫化試劑以及過渡金屬催化催化劑完成前手性烯烴的不對稱硼氫化反應,其中1,1-二取代烯烴的不對稱硼氫化反應十分具有挑戰性,難點在於如何有效區分偕位的兩個相似取代基。以往發展的手性硼氫化試劑得到產物的對映選擇性往往不夠理想。2008年,美國波多黎哥大學的John Soderquist教授設計了9-硼雜雙環-[3.3.2]癸烷,這種手性硼氫化試劑可用於1,1-二取代烯烴的高對映選擇性硼氫化,但要求偕位的兩個取代基具有較大的差異。與此同時,人們還發展了Rh、Ir、Co及Fe等多種過渡金屬催化體系,然而這些不對稱硼氫化反應僅適用於其中一個取代基為芳基的1,1-二取代烯烴。2016年,內布拉斯加大學林肯分校的James Takacs教授報道了Rh催化1,1-二烷基取代烯烴的高對映選擇性硼氫化反應然而該反應需要以底物中的羰基或肟基作為導向基團,由此限制了底物的適用範圍,發展簡單1,1-二烷基取代烯烴的不對稱硼氫化反應勢在必行。

最近,韓國成均館大學Jaesook Yun博士等人報道了手性雙齒膦配體與銅催化劑結合實現單取代及1,2-二取代烯烴的高對映選擇性硼氫化反應。在此基礎上,作者又發展了非活化1,1-二取代烯烴的不對稱硼氫化過程合成手性一級烷基硼酸酯,該方法對於不含芳基取代基的1,1-二烷基取代烯烴同樣有效。相關工作發表在JACS上。

圖1. 1,1-二取代烯烴的不對稱硼氫化反應。圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

作者首先選擇2,3-二甲基-1-丁烯1a作為模板底物對反應條件進行篩選,主要考察了銅催化劑、配體和鹼對反應結果的影響。權衡產率和對映選擇性,他們最終得到最佳的反應條件是CuCl/(R)-DTBM-Segphos作為催化劑、KOtBu作為鹼,以94%的產率和87%的對映選擇性得到目標產物2a

圖2. 反應條件的篩選。圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

作者在最優條件下對底物的普適性進行了考察,主要探究不同R1和R2取代基對反應結果的影響。偕位兩個取代基立體位阻的差異對硼氫化反應的對映選擇性具有重要的影響,當R1為甲基,R2為二級及三級烷基取代基時,反應以非常優秀的結果得到目標產物2a-2c,而當R2為一級烷基或苯基取代基時,產物2d-2f的對映選擇性明顯降低。底物中含有縮醛/酮、酯基、硅基及吲哚等官能團時也可以很好地兼容能以良好至優秀的產率和對映選擇性得到目標產物2g-2p。此外,作者還使用手性的Valencene和β-pinene作為底物,產物的產率和非對映選擇性都非常理想。

圖3. 底物的拓展。圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

硼氫化反應包括Cu-H鍵對烯烴的插入以及烷基銅物種與硼烷的轉金屬化。作者還選擇底物1k對該反應的動力學進行研究,通過1H NMR對反應體系進行跟蹤。反應速率對底物呈零級、對催化劑和硼烷呈一級,表明轉金屬化過程是該反應的決速步驟。

圖4. 反應的動力學研究。圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

他們還對Cu-H鍵插入烯烴的過渡態進行了DFT計算,TS21a的異丙基與手性膦配體的芳香基團在空間上存在排斥作用,加上TS1中Cu與烯烴C的距離更接近,TS1成為優勢過渡態。

圖5. 理論計算。圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

為了證明該反應的實用價值,他們進行了規模放大製備和一系列的衍生化實驗。從結果可以看出,該反應即使放大到克級規模,產物的產率和對映選擇性也不會有明顯的影響。烷基硼酸酯產物還可以進行多種多樣的轉化,在所有的化學轉化過程中,產物的對映選擇性都得到了很好的保持。

圖6. 規模放大及衍生化實驗。圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

——總結——

Jaesook Yun教授報道了CuCl/(R)-DTBM-Segphos催化體系參與的非活化1,1-二取代烯烴的不對稱硼氫化反應,反應具有良好的底物適用性,能以良好至優秀的對映選擇性得到目標產物。該反應還可以進行克級規模的製備,產物可以進行了一系列衍生化,很好地補充了其他含芳基取代基1,1-二取代烯烴的不對稱硼氫化反應。

Copper-Catalyzed Enantioselective Hydroboration of Unactivated 1,1-Disubstituted Alkenes

J. Am. Chem. Soc.,2017,139, 13660, DOI: 10.1021/jacs.7b08379

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