肝性腦病：離我們並不遙遠

來源：中華消化雜誌

作者：陸倫根

肝性腦病（hepatic encephalopathy）是一種由於急、慢性肝功能嚴重障礙或各種門靜脈-體循環分流 異常所致的，以代謝紊亂為基礎的，輕重程度不等的神經精神異常綜合征。輕微型肝性腦病（minimal hepatic encephalopathy， MHE）常無明顯臨床癥狀，只有通過神經心理測試才能發現。醫學科學的 發展是在矛盾中前行的過程，當疾病發展與治療現狀發生衝突時，就形成了新的臨床需求，肝性腦病也 是如此。由於肝性腦病的複雜性，以及有效的診治手段較少，導致臨床認識不全面，甚至將肝性腦病看 作是終末期肝病才出現的病理狀態，實踐與指南之間差距很大。一項針對美國肝病研究學會（American Association for the Study of Liver Diseases， AASLD）會員的調研結果顯示，84%的受訪者認為MHE重要，74%的受訪者認為應該診斷MHE，但仍有38%的醫師從未診斷過MHE患者。現從肝性腦病的歷史觀點和現實需求出發，闡述如何正確認識肝性腦病的定義和分類，以及臨床醫師在實踐中應達到的診斷和治療要求。

一、歷史演變：肝性腦病的定義從混亂到逐漸規範

肝性腦病是一個古老的話題，伴隨著西方醫學發展的整個過程。雖然肝性腦病很早就被醫學界所認識，然而直到今天，仍不清楚肝性腦病的確切病理機制，缺乏準確的定義和明確的診斷方法。19世紀90年代，Hahn等在狗身上首先發現了血氨在肝損傷腦功能障礙發病中的作用。1932年，van Coulert等證實了血氨可導致肝硬化患者昏迷和神誌異常（肝昏迷）。1957年，Fazekas等首次提出了「肝性腦病」一詞，用於形容肝病狀態下的腦功能障礙。1978年，Rikkers等發現了肝性腦病的潛在狀態，後來被稱為「MHE」。

長久以來，臨床上認為肝病患者只有出現了明顯的腦病狀態如嗜睡、昏迷，才是肝性腦病，才需要干預和治療。進入21世紀後，為了促進肝性腦病診治的規範化，國際胃腸病和肝病學會陸續發布肝性腦病的指南和共識，對肝性腦病進行明確的定義，並給予診治建議，從此肝性腦病逐步受到臨床重視。然而，由於對肝性腦病機制理解不徹底，以及肝性腦病本身的複雜性、可逆性，需要與多種臨床情況鑒別等原因，各指南對肝性腦病的定義並不完全一致。在肝性腦病認知上的差異導致臨床實踐不規範，對易混淆的概念如肝昏迷（hepatic coma）、高血氨、肝性腦病的認識不足。

二、現實臨床需求：肝性腦病離我們並不遙遠

臨床上很多醫師認為，肝性腦病是終末期肝病或重症肝病患者才會出現的病症。實際上，不同程度肝功能不全的患者都可能存在肝性腦病，如不正確認識，可能使患者失去及時治療和改善預後的機會。

首先，West-Haven分級標準將肝性腦病根據嚴重程度從輕到重分為0至4級，過去所稱的肝昏迷只是肝性腦病中程度嚴重的一級（4級），並不能代表肝性腦病的全部。對肝硬化定量腦電圖的篩查研究發現，肝硬化患者整個病程中，顯性肝性腦病 （overt hepatic encephalopathy，OHE）發生率高達30%～40%。急性肝功能衰竭的患者，100%存在肝性腦病（任何程度）。MHE廣泛存在，已成為臨床上不得不關注的問題。

其次，現代疾病譜變化和治療方式發展對肝性腦病的臨床診治提出了新挑戰。隨著預防和治療手段的進步，我國病毒性肝炎被逐步控制，近期我國HBsAg攜帶率有望降到6%以下，然而人們生活方式的改變導致脂肪性肝病及其危險人群顯著增加，非酒精性脂肪性肝病在整體人群的患病率已達15%，脂肪性肝病已成為我國常見的慢性肝病之一，因此肝性腦病的潛在風險人群仍然龐大。目前，臨床上導致肝性腦病的誘發因素非常普遍，如門靜脈高壓、感染、自發性腹膜炎、胃腸出血、利尿劑的使用，以及PPI的使用等。這些誘發因素導致肝性腦病普遍存在於慢性肝病和急性肝功能惡化的患者中，不僅影響患者生存，而且對手術和肝移植的預後具有重要意義。

因此，認識和評估肝性腦病具有重要的現實和臨床意義，其離臨床實踐並不遙遠，是臨床上肝病患者普遍存在的一種疾病狀態。然而，Neff和Frederick的研究結果顯示，63.9%的肝性腦病患者未接受治療。因此，對肝性腦病的重視和正確認識是臨床醫師制訂合理臨床決策，改善患者預後的重要機會。

三、肝性腦病的發病機制和臨床潛在風險

100多年前提出的氨中毒學說至今仍是肝性腦病的主要發病機制之一，氨直接導致興奮性和抑制性神經遞質比例失調，導致相關臨床癥狀，並損害顱內血流的自動調節功能。目前對氨中毒學說強調氨-谷氨醯胺-炎性反應之間的相互作用，為臨床上正確認識肝性腦病提供了一個新的視角。炎性反應導致血腦屏障破壞、血氨進入腦組織使星形肢質細胞合成谷氨醯胺增加，細胞變性、神經退行性變、肢質增生，引發急性神經認知功能損傷和腦水腫。此外，高血氨的來源和毒性累及全身組織器官，涉及肝、腎、腦、腸道、肌肉等多個重要器官。腸道細菌產氨增加，以及腸壁通透性增加導致氨吸收增加，而肝功能不全導致尿素合成減少，腎臟和肌肉對氨的清除減少。高血氨還與機體免疫功能、炎性反應密切相關。Marini和Broussard通過動物研究發現，高血氨可改變機體炎性反應的程度，或者機體對炎性反應的敏感程度；Shawcross等和Wasmuth 等對肝硬化患者的細胞熒游標記研究發現，高血氨可損害肝病患者的中性粒細胞和巨噬細胞的吞噬功能，降低其免疫防禦能力，最終可導致「膿毒症樣」免疫麻痹。

高血氨還直接與器官功能和死亡具有顯著相關性。高血氨是急性肝功能衰竭患者除急性炎性反應之外的另一個可能的首發事件。一項回顧性研究發現，對於3至4級肝性腦病的患者，血氨>120μmol/L是急性肝功能衰竭死亡的預測因素。血氨的全身毒性不限於肝臟和腦病，而且與心功能、腎功能等密切相關。Frea等的一項前瞻性研究納入晚期失代償期心功能衰竭住院患者，評估入院時血氨水平與3個月時心臟死亡、緊急心臟移植和機械性循環支持的影響，以及對腎臟替代治療需要的影響，結果發現入院時血氨水平與心臟指數呈顯著負相關，與平均右房壓呈顯著正相關，而且與血氨130 μumol/L的患者 與入院48h內的腎功能惡化和腎臟替代治療需求有顯著相關性。因此，臨床上應將血氨作為一個重要的全身疾病狀態和器官功能評估的指標，積極監測和管理，從而減少肝性腦病的發生和全身組織器官損傷。

腸肝腦軸/自動放大環路強調了高血氨與腦水腫、氧化應激、肝性腦病之間的惡性循環。在肝性腦病和高血氨的狀態下，上消化道出血、全身炎性反應和感染、低血鈉進一步加重腦水腫和氧化應激，導致 認知功能的快速惡化，形成自動放大環路。因此，臨床上高血氨及其導致的肝性腦病發生、發展是一個 連續性過程，需要持續密切的關注。

除此之外，臨床上還存在非肝源性高血氨，即在沒有肝病的情況下發生的高血氨，這類情況比較隱蔽，而且具有同樣的危害，不容忽視。Prado等研究了外科ICU和燒傷ICU中所有18歲以上的258例患者，以血氨>35μmol/L診斷為高血氨，結果發現入院第1天非肝源性高血氨的發生率為40%，第3天發生率高達60%，且發生中、重度高血氨患者的病死率分別高達41.7%和76.9%。隨著疾病類型的增加和治療手段的豐富，導致臨床上存在許多肝性腦病的潛在誘發因素，其中大多數是非肝源性的，如藥物（甾體類激素、化學治療藥物、抗炎藥物、抗感染藥物、麻醉藥物、降脂藥物等），感染，手術，營養支持過度，代謝異常，胃腸出血等。Walker強調非肝源性高血氨很可能被漏診和延遲診斷，但卻可能造成災難性的後果。因此，臨床上必須充分理解高血氨在肝性腦病發生、發展中的重要作用，以及對全身組織器官功能和患者預後的影響，認識到非肝源性高血氨的臨床風險。

四、肝性腦病診治：重在認識實踐

肝性腦病的主要診斷方法包括神經心理學測試和神經生理學檢測，神經心理學測試主要用於MHE診斷，如NCT-A和DST等；神經生理學檢查如腦電圖和腦誘發電位適用於嚴重肝性腦病的診斷。然而，推薦的這些篩查和診斷工具，臨床可操作性不強，使用不方便，阻礙了肝性腦病診斷水平的進步。正因為如此，更需要充分重視肝性腦病篩查和及時診斷的重要意義，去努力實踐，在實踐中不斷總結經驗，探索更加可行的、可廣泛普及的臨床方法，這既是臨床挑戰，也是提高臨床技能的機會。2014年AASLD和EASL慢性肝病肝性腦病實踐指南對肝性腦病的臨床描述和診斷提出了4個方面的要求：分型、分級、持續時間和誘因，可以作為臨床上的參考。

雖然有研究認為肝性腦病的嚴重程度與高血氨的嚴重程度不完全一致，但是血氨仍是肝性腦病生、發展的關鍵因素，也是指南推薦的評估肝性腦病的一個重要指標。而且，動脈血氨升高几乎存在於所有的急性和慢加急性重症肝病患者中，可為患者提供額外的風險評估信息。此外，血氨檢測的意義實際上超出了肝性腦病的範疇，血氨可以為全身疾病狀態和器官功能提供額外的風險評估信息。國外學者認為，臨床實踐中血氨可很快監測到，而且與神經毒性關係密切，因此血氨與血氣、血糖、乳酸和酮體一樣，屬於評估代謝的核心指標。空腹靜脈血氨酶法測定血氨正常值為18～72 μmol/L，動脈血氨含量為靜脈血氨的0.5～2.0倍，空腹動脈血氨比較穩定可靠。

肝性腦病的其他輔助診斷方法包括：肝功能試驗，有助於評估肝臟功能損害的嚴重程度；頭顱CT和MRI，有助於排除其他導致神經精神癥狀的疾病等。

肝性腦病和高血氨現有的治療措施相對比較少，主要圍繞去除誘發因素，去除已經產生的血氨，減少新的氨產生，治療併發症，合理使用藥物，同時做好患者教育工作，如合理控制蛋白質攝入，指導家屬發現癥狀，以便早發現、早治療。主要的治療藥物包括減少氨產生和吸收的藥物如乳果糖、利福昔明，以及促進氨清除的藥物如門冬氨酸-鳥氨酸、支鏈氨基酸等，其他還包括菅養支持和維持水電解質平衡，重症患者甚至需要人工肝或肝移植治療。治療手段的缺乏更加需要臨床上利用可行的方法和臨床經驗，及早發現肝性腦病的危險人群，正確評估，並給予積極、及時的干預和治療。

五、未來我們能做什麼？

肝性腦病是一個長期存在的臨床問題，即使在今天，仍是醫學上的一個現實的重要命題。現已明確，肝性腦病和與之相關的高血氨是一個全身性的疾病，涉及血流動力學、免疫炎性反應和多器官功能的改變，不論在發病機制、定義、分類、診斷還是治療方面，仍有許多需要去探索和研究的地方，有很多未 被滿足的臨床需求，這既是挑戰，也是機會。

臨床認識和實踐非常重要。正如一位國外學者所說，更需要的是對肝性腦病增強意識和認知，且立即給予合理的治療更是重中之重。國外的研究者已經在探索和評估一些新的肝性腦病篩查和診斷工具，如連續反應時間（continuous reaction time，CRT）試驗、Scan測試、Stroop試驗、臨界閃爍頻率（critical flicker frequency，CFF）等，具有一定的特異性和敏感性。多學科協作可更有效提高肝性腦病的治療水平，2016年歐洲肝性腦病診治共識強調，全科醫師、急診醫師和其他可能接觸到肝硬化患者的醫師，應知曉肝性腦病的癥狀和體征，如果在肝硬化患者中發現認知損害或肝性腦病的癥狀，需要 進一步的臨床評估和處理。國內的研究者也已經在肝性腦病的診斷方面展開了積極的探索，採用數字腦電圖對MHE進行早期診斷，取得了有價值的結果，如α波基本節律變慢，伴有散在的θ波，偶可見δ波，無明顯三相波出現是MHE的表現。

我國是肝病大國，肝性腦病的潛在危險人群數量龐大，及時、規範的診治尤為重要。知難行易，作為消化和肝病科醫師，首先要認識到自身在肝性腦病診斷和治療中的重要角色，強化實踐意識，豐富實踐經驗，不斷探索和形成肝性腦病的學術成果，加強肝性腦病規範診治的教育和培訓，從而指導整個疾病的科學診斷和治療。

文獻來源：中華消化雜誌，2017，37（8）：508-510

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