再胖就要變笨了，還不快減肥！
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作者：麥子
吶，剛過完節，又有一大波小夥伴喊著要減肥了。不過想想接下來馬上雙十一，脫單開心吃，沒脫單難過吃，剁手節怎能不屯點進口零食，然後平安夜元旦接著吃。文章發出來了興奮吃，實驗沒結果焦慮吃。終於有一天你如廁時低頭看見髀肉復生，只好感嘆日月若馳，老將至矣……
這真是有意思的一個時代。幾乎每個人，不管是否真正肥胖，都把減肥掛嘴邊；另一方面，豐厚的物質又讓肥胖漸漸跨越種族跨越國界成為全球問題。隨之而來的是醫學研究者的關注，投入大量經費去解決我們自己造成的問題。
我們知道肥胖不僅僅是遍尋不著小蠻腰、回首一身五花膘，它的背後還有更麻煩的一隻孽障叫代謝綜合征（Metabolic Syndrome， MetS）。MetS以一組共病為特徵，包括血脂異常，胰島素敏感性降低，高胰島素血症，高血糖，高血壓等。
而現在又有越來越多的證據將肥胖與神經系統聯繫起來，中樞神經系統（CNS）和周圍神經系統（PNS）都表現出對肥胖引起的功能失調的易感性。近期Lancet Neurology和Trends in Neuroscience都有關於肥胖與神經系統研究的綜述，總結了目前的證據。
而Trends in Neuroscience的綜述則更是把目標鎖定在飲食相關的肥胖，這就不要隨便甩鍋給其他因素了。其中談到，近年來全球肥胖率的升高與痴呆、卒中、抑鬱症、阿爾茲海默病的發病率升高趨勢相伴相隨，儘管它們的病源學及病生理表現都各有千秋，但神經炎症是其共有的一個環節。今天主要看看這篇。
動不動就說自己肥，讓別人情何以堪
在研究中，判斷是否肥胖，最常用又簡單易測的指標就是BMI，其他還有腰圍（WC）、腰臀比（WHR）等。WHO給出了成年人BMI各項臨界點的國際標準。可見25.0~29.99之間是超重，30.00以上才叫肥胖。
http://apps.who.int/bmi
曾經有過爭論，是否亞洲人的標準應當有所不同，但WHO調查分析之後發現，亞洲人當中不同的族群的風險臨界值也有較大波動，可觀察到的危險臨界值在22~25之間，高危則在26~31，想想算了還是維持原來的國際通用標準。
從不在乎體重的我計算了一下自己的BMI，emmmmm…….然而超重已是風險顯現。雖然環顧四周那些整天喊著要減肥的「小妖精」們可能連超重都不到，但人家有良好的體重管理意識和行動呀~只要方式正確、不搞到Underweight，都是我們學習的好榜樣！
飲食誘導的肥胖與神經系統炎症
說到吃出來的肥胖，人們很容易把它跟下丘腦聯想到一起，因為下丘腦是飲食攝入與能量支出的調控中樞，其中弓狀核的兩組神經元（NPY/AgRP和POMC/CART）參與體重與能量平衡的調控。
10.1038/nn.3217
對下丘腦研究也最為豐富。簡單來說，AgRP/NPY神經元促進食慾，而POMC/CART神經元抑制食慾。肥胖者共有的特徵就是下丘腦出現瘦素（leptin）抵抗，沒法正確處理瘦素抑制食慾的信號，於是無止境地吃吃吃，不知不覺中解鎖了圓滾滾的寄己。
在大鼠實驗中，高脂飲食（High-fat diet，HFD，即45-60%的卡路里來自脂肪）只要1天，便可觀察到下丘腦的IL-6和TNF-α表達增高，小膠質細胞活性增強。HFD持續3天，則增強了神經炎症和膠質細胞增生症，並有神經損傷標誌物的升高。等到明確超重或肥胖，這種狀態已經持續了很久了。
10.1172/JCI59660
圖為成年雄性大鼠炎症介質的mRNA隨高脂飲食時間的變化，縱坐標為高脂飲食（HFD）相對於對照組標準飲食（chow）的炎症介質的倍率。該研究觀察到了肥胖大鼠下丘腦的反應性膠質細胞增生，小膠質細胞堆積，以及神經損傷，並且人類下丘腦內側基底部（MBH）的MRI中也觀察到了類似的表現。
一種解釋是攝入的脂肪酸（FA）增多，則可通過Toll樣受體（TLRs）激活先天免疫系統。比如FA與TLR4結合可激活轉錄因子NF- kB和AP-1，然後上調促炎症因子例如IL-1 β，IL-6，TNF-α，CCL2，CXCL10等。另一種說法則認為是通過腸道菌群起作用。
肥胖會引起全身多器官的慢性輕度炎症。大腦由於有血腦屏障（BBB）的存在，被認為是個免疫豁免器官，但中樞仍然有很多條途徑可以與周圍產生交流，對生理變化（如胰島素、瘦素等）做出反應。當有刺激時，BBB會改變其通透性，也會向中樞及周圍分泌一些介質。長此以往，CNS的動態平衡就會改變，導致機體出現行為及認知的改變。
但除了下丘腦，近幾年已有越來越多的研究關注到CNS的其他結構，其中研究得最好的是海馬。Sophie Dutheil等研究發現，給大鼠16周高脂飲食後，海馬區TLR4蛋白水平升高了。另外，Lu等人也發現高脂飲食動物中海馬區有IKKB/NF-kB介導的炎症信號增強。
其他結構也有肥胖君浸染的痕迹，相關的生理改變如下圖所示。
10.1016/j.tins.2017.02.005
儘管高脂飲食是DIO研究中運用得最廣泛的飲食模式，但高糖飲食（HSD）和西式飲食（WD）也有。比如Beilharz等人發現，給在標準飲食基礎上添加蔗糖飲用水8天後，海馬區就出現了NF-kB通路活性增強，隨後促炎症因子表達增高，不過下丘腦和皮質沒有觀察到此改變。
各飲食類型的營養構成其及在大腦各結構造成的影響，都有比較充分的研究。
此時我想起曾經引發過一波騷動的「脂肪 VS 糖」的那個BBC紀錄片。雖然他們的實驗設計不嚴謹結論存疑，但是唉，辛苦兩位雙胞胎小哥哥這麼折騰自己了。
肥胖引起的神經炎症有什麼後果
回到開頭，不是觀察到人群中幾個病種與肥胖君有點說不清道不明的集體出動嘛，自然也有針對它們展開的研究。在嚙齒類動物的研究中，主要的結局指標有三種：1）再認記憶，空間學習和空間記憶；2）焦慮；3）抑鬱及快感缺失。
比如剛才提到的Beilharz等人給小鼠16周的高脂飲食，在第14周開始做各種行為學檢測，發現相對於對照組，高脂飲食的小鼠表現出了焦慮和快感缺失（Anhedonia）。
10.1038/npp.2015.357
還有，Sara L. Hargrave等人發現 10天的西式飲食會使海馬區葡萄糖轉運蛋白GLUT1下降，出現學習及記憶力的減退。
這些結局指標的改變，除了跟高脂飲食的特異性效應有關外，主要還是依賴於暴露於HFD的時間。比如Dutheil等人給大鼠高脂飲食，並檢測8周及16周的幾各行為學指標。他們發現8周時大鼠的表現和對照組相當，而16周時就有了功能減退的跡象。
還有許多研究都觀察到空間記憶及空間學習能力隨高脂飲食時間延長而減退的趨勢，並且伴隨著神經炎症（如TNF-α，IL-6，CCL2，iNOS和COX2等升高）以及膠質細胞活動異常。
怎麼破？
科研人員們也在尋找破解之道，著眼點當然包括兩方面，一是減肥，二是緩解神經炎症及改善認知功能。辦法主要有四種：1）藥物治療；2）限制卡路里攝入；3）運動；4）手術。
顯然生活干預之「管住嘴、邁開腿」最便宜最健康啦！這也是我等無產階級勞動人民最熟悉的減肥方式。
有研究表明，11周高脂飲食後禁食24小時，全腦F4/80和CD11d降低，皮質IL-1α也降低，但海馬區卻沒有，且禁食後還是有記憶損傷的表現。另一項研究稱，3周高膽固醇飲食後轉為10天標準飲食，也沒有改善行為學上的焦慮和抑鬱表現。
不過其他研究延長了限制卡路里的時間，則有挽救空間記憶及學習能力的跡象。在確診輕度認知損傷的患者的試驗中，這個期限延長至12個月。
運動大法也很好。跑台運動降低了西式飲食大鼠的海馬區中的TLR4和NF-kB通路的蛋白以及促炎症因子水平。在海馬區和皮質中，強制性跑台運動能使膠質細胞活性恢復正常，並挽救記憶力和空間學習能力，然而自主跑步訓練則沒那麼好，膠質細胞活性沒什麼改變。
說得倒輕鬆，可臣妾就是做不到嘛！那就試試藥物吧。藥物研究主要有熊果酸、尼古丁、白藜蘆醇。比如在20周高脂飲食大鼠中，同時給予熊果酸可降低海馬中膠質細胞的活性，降低神經炎症標誌物如TNF-α，COX2，iNOS，並挽救空間記憶和學習能力的損傷。
手術是最後的選擇。有人比較了卡路里限制、Roux-en-Y胃旁路術（RYGB）和袖狀胃切除術（VSG）對認知功能改善的作用。有意思的是，VSG減肥及改善血糖調控效果不錯，對認知功能和炎症標誌物的作用卻沒有RYGB好。
所以嘛，咱們無產階級盡量「開流截源」減少卡路里，保存聰明才智去研究藥物給有錢人用，Perfect。
參考資料：
1. Obesity-Induced Neuroinflammation: Beyond the Hypothalamus
2. http://apps.who.int/bmi /index.jsp?introPage=intro_3.html
3. From neuroanatomy to behavior: central integration of peripheral signals regulating feeding behavior
4. Obesity is associated with hypothalamic injury in rodents and humans
5. High-Fat Diet Induced Anxiety and Anhedonia: Impact on Brain Homeostasis and Inflammation
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