Science：鑒定出導致人類膚色多樣化的基因

人類具有多種皮膚顏色。但是迄今為止，僅少量基因已被證實促進皮膚顏色發生正常的變化，而且這主要是通過研究歐洲人群發現的。

如今，在一項針對不同非洲群體的研究中，來自美國、波札那、坦贊尼亞和衣索比亞的研究人員鑒定出與皮膚色素沉著（skin pigmentation）相關的新的基因變異。這一發現有助於解釋非洲大陸上存在眾多皮膚顏色，揭示人類進化，並使得人們了解皮膚癌等疾病的遺傳風險因素。相關研究結果於2017年10月12日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Loci associated with skin pigmentation identified in African populations」。

論文通信作者、美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院遺傳學教授、文理學院生物學教授Sarah Tishkoff說，「我們鑒定出導致現代人類最為顯著差異的性狀之一的遺傳基礎。當人們談及非洲人的膚色時，大多數人想到膚色較深的皮膚，但是我們證實在非洲，存在比價大的膚色變化：從一些非洲人具有較淺的膚色到全球水平上最深的膚色，以及介於這兩者之間的膚色。我們鑒定出影響這些性狀的基因變異，並且證實影響淺色皮膚和深色皮膚的突變在現代人類起源之前就已存在較長時間了。」

淺色皮膚和深色皮膚都會提供益處：比如，深色皮膚被認為有助於阻止紫外線照射帶來的一些負面影響，而在較低紫外線照射的區域，淺色皮膚能夠更好地促進維生素D合成。

為了客觀地捕捉非洲人的皮膚色素沉著，Tishkoff和同事們利用一種顏色測量儀（color meter）測量了來自種族和遺傳上多樣化的人群的2000多名非洲人的皮膚光反射能力。他們從太陽照射量最小的內臂進行測量。這些測量值能夠被用來推斷皮膚色素黑色素（melanin）的水平。他們獲得一系列測量值；膚色最深的皮膚在非洲東部的尼羅-撒哈拉語系牧民群體中觀察到；膚色最淺的皮膚在非洲南部狩獵、採集食物的桑族人（San）群體中觀察到。

這些研究人員獲得了將近1600人的遺傳信息，研究了基因組中的400萬多個單核苷酸多態性（SNP）位點。從這個數據集中，他們能夠開展全基因組關聯研究，並發現基因組中的4個關鍵區域，這些區域發生的變異與膚色變化密切相關。

具有最強關聯的一個區域位於SLC24A5基因及其附近，已知該基因的一種變異體在歐洲人群和一些南亞人群的淺色膚色中發揮著作用，而且被認為是在3萬多前產生的。這種變異體在已知祖先來自東南亞和中東的衣索比亞和坦尚尼亞人群中是較為常見的，這提示著它是從這些區域攜帶到非洲的，而且根據它的出現頻率，它可能是被正向選擇的。

另一個含有基因MFSD12的區域與皮膚色素沉著存在第二大的關聯性。這個基因在白斑病患者的脫色皮膚中低水平表達。

這些研究人員發現這個與深色色素沉著相關的基因及其周圍發生的突變在通常具有較深膚色的尼羅-撒哈拉語系群體中以及在除具有較淺膚色的桑族人之外的撒哈拉沙漠以南人群中較高頻率地存在。他們還在通常在非洲之外具有最深膚色的南亞印第安人群（South Asian Indian population）和澳大利亞-美拉尼西亞人群（Australo-Melanesian population）中，鑒定出這個基因的變異體，以及與深色皮膚色素沉著相關的其他變異體。

同樣令人關注的是與淺色皮膚色素沉著相關的MFSD12、OCA2和HERC2基因變異體在非洲桑族人群（具有世界上最為古老的遺傳譜系）和歐洲人中最高頻率地存在。

MFSD12在產生黑色素的黑色素細胞中高度表達。為了驗證這個基因在促進皮膚色素沉著中發揮的作用，這些研究人員阻斷它在體外培養的細胞中表達，發現這會增加真黑色素（eumelanin）的產生。作為一種色素，真黑色素導致黑褐色的皮膚、毛髮和眼睛顏色。在斑馬魚中敲除這個基因會導致產生黃色色素的細胞丟失。在刺鼠中，敲除這個基因會阻止褐黑素（pheomelanin）產生，從而導致它們的皮毛（由帶有紅黃色素組成的毛髮組成）顏色變為統一的灰色。

論文共同作者、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院生理學系教授、費城兒童醫院研究所病理學與實驗室醫學系教授Michael Marks證實MFSD12基因以一種新的方式影響真黑色素沉著。不同於其他的主要在黑色素體（即一種產生黑色素的細胞器）中表達的色素沉著基因的是，MFSD12是在溶酶體中表達的。溶酶體是一種與產生真黑色素的黑色素體截然不同的細胞器。

Marks說，「我們的研究結果提示著溶酶體和產生真黑色素的黑色素體之間存在某種迄今為止尚未闡明的交談。弄清楚這是如何發揮作用的可能為操縱皮膚色素沉著用於治療目的的方法提供新的思路。」

Marks說，「此外，MFSD12表達缺失對兩種黑色素產生相反的影響：增加真黑色素產生，同時抑制褐黑素產生的事實提示著相比於產生真黑色素的黑色素體，產生褐黑素的黑色素體可能與溶酶體存在著更多的關聯性。」

此外，還發現OCA2和HERC2基因也與皮膚顏色存在關聯，在此之前人們已發現這兩個基因與歐洲人的皮膚、眼睛和頭髮顏色變化存在關聯，不過在這項研究中，在非洲人群中鑒定出這兩個基因發生新的突變。OCA2突變也導致一種在非洲人群中更加常見的白化病（albinism）。這些研究人員觀察到位於OCA2附近的調節其表達的HERC2基因也發生變異。在OCA2基因中，他們鑒定出一種在歐洲人和桑族人中較為常見的變異體表達較短的功能發生改變的蛋白版本。他們觀察到一種平衡OCA2選擇的信號，這意味著這個基因的兩種不同的版本已被維持60萬多年了。

這些研究人員發現的最後一個與皮膚色素沉著相關聯的基因區域包括在紫外線反應和黑色素瘤風險中發揮著作用的基因。在這個區域中，排在首位的候選基因是DDB1，它參與修復紫外線照射誘導的DNA損傷。

Tishkoff說，「非洲人不會經常得黑色素瘤。這些基因附近發生的突變數量在紫外線強度最高的地區是最高的，因此有理由認為它們可能在紫外線保護中發揮著作用。」

這些研究人員鑒定出的這些突變在調節DDB1和附近的其他基因表達中發揮著作用。

Tishkoff說，「儘管我們還不知道DDB1影響色素沉著的機制，但是令人關注的是，這個在物種中高度保守的基因也在西紅柿等植物的色素沉著中發揮著作用。」

這些研究人員有證據表明人基因組的這個區域在非洲以外遭遇著強勁的自然選擇；與淺色皮膚顏色相關的突變在非非洲人（non-Africans）中發生的頻率幾乎達到100%，這是所有歐洲人中發生的「選擇性清除（selective sweep）」的幾個例子之一；據估計，這種選擇性清除發生的時間在大約6萬～8萬年前，大約在現代人類從非洲遷出的時候。

參考資料：

Nicholas G. Crawford, Derek E. Kelly, Matthew E. B. Hansen et al. Loci associated with skin pigmentation identified in African populations. Science, Published online:12 Oct 2017, doi:10.1126/science.aan8433

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